镓麦芽酚与顺铂联合靶向三阴性乳腺癌的3D球体及小鼠模型疗效研究

为解决三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏靶向治疗、易转移复发的问题，台湾研究团队通过3D球体模型和裸鼠移植瘤实验，发现镓麦芽酚(GaM)与顺铂(DDP)联用可协同激活p53/p21通路、诱导铁死亡(ferroptosis)和核仁应激(nucleolar stress)，显著抑制MDA-MB-231细胞迁移和转移。该研究为克服TNBC化疗耐药提供了新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，长期面临靶向治疗缺位的困境。尽管顺铂(DDP)通过DNA交联损伤在BRCA1突变型乳腺癌中展现潜力，但耐药性和转移复发仍是临床痛点。更棘手的是，传统二维细胞模型难以模拟肿瘤微环境中的药物渗透屏障，而核糖体生物合成亢进和铁代谢异常等特征，为开发新疗法提供了潜在突破口。

国立台湾大学医院的研究团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表的研究中，创新性地将镓麦芽酚(Gallium maltolate, GaM)——一种能破坏铁稳态并抑制核糖核苷酸还原酶的金属化合物，与经典化疗药顺铂联用。通过建立单培养(MDA-MB-231)和共培养(MDA/MCF10A)3D球体模型，结合裸鼠移植瘤实验，发现该组合疗法可突破三维结构中的药物渗透限制。关键技术包括：使用160 μM GaM与10 μM DDP浓度组合进行协同指数测定；通过透射电镜观察核仁形态变化；采用transwell实验评估E-钙黏蛋白(E-cadherin)和金属蛋白酶(MMP)介导的转移抑制；并利用免疫荧光检测p53/p21通路激活。

GaM和DDP处理降低球体活力
在含10% Matrigel的3D培养体系中，联合处理使MDA-MB-231球体活力下降至50-60%，显著优于单药处理。共聚焦显微镜显示，组合疗法诱导的凋亡小体形成和活性氧(ROS)累积在单培养球体中更为显著，提示GaM可能通过破坏肿瘤特异性铁代谢增强DDP效果。

p53/p21通路激活与核仁应激
免疫印迹证实联合处理使p53磷酸化水平提升3.2倍，p21表达增加2.8倍。透射电镜观察到核仁碎裂等典型核仁应激(nucleolar stress)特征，这与GaM抑制rRNA合成的特性相符。值得注意的是，Arg280Lys突变型p53的MDA-MB-231细胞仍能响应治疗，暗示该组合可能绕过p53突变途径。

体内抗肿瘤与抗转移效应
在BALB/c nude小鼠模型中，虽然联合组与单用DDP的肿瘤体积缩减相当，但病理分析显示前者凋亡区域扩大47%，且肺转移结节减少68%。机制上，治疗组E-cadherin表达回升而MMP-9下降，证实其通过逆转上皮-间质转化(EMT)抑制转移。

这项研究首次在三维微环境和活体水平证实GaM与DDP的协同机制：GaM通过干扰铁依赖的核糖体生物合成引发核仁应激，同时增强DDP诱导的DNA损伤反应；而两者共同激活的铁死亡则提供了克服化疗耐药的新途径。尤为关键的是，该方案对正常乳腺细胞MCF10A毒性较低，且小鼠未出现明显毒副作用，为临床转化提供了安全性依据。未来需进一步探索GaM在BRCA野生型TNBC患者中的精准治疗价值，以及与其他靶向铁代谢药物的联用潜力。