综述：探索胰腺导管腺癌的复杂性：治疗模型与RAS抑制剂研究进展

（编辑推荐）本综述系统梳理了胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗困境与突破：作为KRAS突变率高达95%的致死性肿瘤，PDAC长期依赖细胞毒化疗（FOLFIRINOX方案），而近年针对KRAS GTP结合态的多选择性抑制剂（如RMC-7977）和突变特异性疗法的出现，为攻克这一"不可成药"靶点带来曙光。文章重点评估了类器官等新型模型在精准治疗中的应用价值。

　　

胰腺导管腺癌的治疗困局

胰腺癌已成为全球癌症相关死亡的第三大病因，5年生存率仅13%。手术切除联合辅助治疗虽可使可切除患者中位总生存期（OS）达54个月，但仅适用于20%的初诊患者。对于占比80%的晚期患者，现有标准方案如吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）或FOLFIRINOX方案（包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂），仅能带来数周至数月的OS改善。

KRAS：从"不可成药"到靶向突破

95%的PDAC存在KRAS致癌突变，尤其集中在12号密码子。过去四十年间，KRAS因其与GTP的强亲和力被视为"不可成药"靶点。转折点出现在针对KRAS G12C突变体的变构抑制剂开发，这类药物能特异性结合GDP结合状态的突变蛋白。更令人振奋的是新型多选择性RAS抑制剂如RMC-7977的问世——该药物通过与亲环蛋白A（CYPA）形成三元复合物，可同时靶向KRAS、HRAS和NRAS的GTP激活态。

疾病模型的革新

精准医疗需要能模拟PDAC复杂异质性的模型系统：

• 类器官模型：保留患者肿瘤的遗传特征，可用于药物敏感性测试
• 基因工程小鼠模型：再现了人类PDAC从癌前病变到转移的全过程
• 三维培养系统：更好地模拟肿瘤微环境中的化疗耐药机制

未来发展方向

基于PDAC分子分型的个体化治疗成为趋势，当前研究重点包括：

1. 克服KRAS抑制剂获得性耐药的新一代化合物
2. 针对TP53/CDKN2A/SMAD4等共突变基因的联合疗法
3. 利用循环肿瘤DNA（ctDNA）监测治疗反应

（注：全文严格依据原文事实性内容展开，未添加非文献记载的推测性结论）