细胞外囊泡搭载纳米脂质体通过调控癌症相关成纤维细胞表型抑制转移进展

推荐：针对转移性癌症中癌症相关成纤维细胞(CAFs)表型异质性和靶向调控难题，研究人员开发了基于细胞外囊泡(Evs)搭载的纳米脂质体递送系统。该研究通过Ac4ManNAz标记肿瘤细胞和Evs，利用DBCO修饰的纳米脂质体搭载ATRA和lenvatinib，实现了对转移灶CAFs的精准调控，显著抑制了肿瘤生长和转移。这项研究为转移性癌症治疗提供了新策略。

　　

癌症转移是导致90%癌症相关死亡的主要原因，而癌症相关成纤维细胞(CAFs)在转移过程中扮演着关键角色。CAFs具有高度异质性，其中肌源性和炎症性CAFs是最主要的亚型，它们通过重塑细胞外基质(ECM)和分泌促炎因子促进肿瘤转移。然而，现有CAFs靶向策略存在选择性差、递送效率低等问题，特别是对远处转移灶中CAFs的调控面临巨大挑战。

四川大学的研究人员在《SCIENCE ADVANCES》发表了一项创新性研究，他们受肿瘤细胞外囊泡(Evs)表达特定整合素(ITG)向成纤维细胞趋向性的启发，开发了一种"Ev-hitchhiking"纳米递送系统。该系统通过两步策略：首先用酸响应性胶束PP-Ac将Ac₄ManNAz递送至肿瘤细胞，在细胞和Evs表面引入叠氮基团；随后DBCO修饰的纳米脂质体(DL-AT/Le)通过点击化学反应靶向这些标记，搭载全反式维甲酸(ATRA)和乐伐替尼(lenvatinib)，实现对原发肿瘤和转移灶CAFs的双重靶向。

研究采用了多项关键技术：1) 酸响应性胶束PP-Ac的制备与表征；2) 肿瘤细胞和Evs的叠氮标记技术；3) DBCO修饰纳米脂质体的制备与Evs搭载验证；4) 多种肿瘤模型(肝癌、乳腺癌、黑色素瘤)的建立；5) 流式细胞术、Western blot等技术分析CAFs表型变化。

研究结果显示，CAFs高表达ITG α6β4，促进肿瘤Evs的摄取。通过阻断实验证实，ITG α6或β4抗体处理可使成纤维细胞对hepa1-6 Evs的摄取分别降低至46%和50%。酸响应性PP-Ac在pH 6.76条件下1分钟内完成电荷反转，实现Ac₄ManNAz的快速释放。标记策略使肿瘤细胞和Evs表面的叠氮基团可维持4-8天。

在机制方面，ATRA和lenvatinib通过协同作用有效调控CAFs表型：使α平滑肌肌动蛋白(αSMA)表达降低至31%，磷酸化STAT3(pSTAT3)降至42%，并显著抑制NF-κB通路活化和炎症因子分泌。动物实验显示，PP-Ac + DL-AT/Le组肿瘤体积减小6.32倍，肺转移灶生物发光信号最弱，CD8⁺ T细胞浸润增加9.12倍。

在B16F10黑色素瘤模型中，Ev-hitchhiking策略使肺转移灶中M1型巨噬细胞增加1.11倍，CD8⁺ T细胞增加1.65倍，同时MDSCs减少至78.48%。4T1乳腺癌模型中也观察到αSMA表达降低1.42倍。

这项研究创新性地利用肿瘤Evs的天然趋向性，开发了一种可同时靶向原发肿瘤和转移灶CAFs的递送策略。通过调控CAFs的肌源性和炎症性特征，有效重塑了转移微环境，为转移性癌症治疗提供了新思路。该策略的优势在于：1) 克服了CAFs异质性带来的靶向难题；2) 实现了药物在转移灶的特异性蓄积；3) 通过双药协同增强治疗效果。未来可进一步探索该平台在其它Evs激活细胞调控中的应用，为癌症转移治疗开辟新途径。