人类特异性长链非编码RNA TMEM9B-AS1在2型糖尿病骨骼肌中的下调通过影响核糖体生物发生调控蛋白质合成

研究人员针对2型糖尿病(T2D)患者骨骼肌质量下降的机制难题，发现人类特异性长链非编码RNA(lncRNA) TMEM9B-AS1表达下调通过干扰IGF2BP1-MYC mRNA互作，破坏核糖体生物发生和蛋白质合成。该研究首次揭示TMEM9B-AS1通过ERK/mTOR通路调控核糖体基因表达的新机制，为代谢性疾病相关肌少症提供潜在治疗靶点。

　　

在代谢性疾病肆虐的当代，2型糖尿病(T2D)患者普遍面临骨骼肌质量下降的困扰，这种现象可能加速代谢恶化并形成恶性循环。尽管已知胰岛素抵抗是重要诱因，但深层分子机制仍如雾里看花。更令人困惑的是，占基因组大部分的长链非编码RNA(lncRNA)在代谢调控中的作用长期被忽视，这些"基因组暗物质"是否参与肌少症发生成为亟待破解的科学谜题。

瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，首次揭示人类特异性lncRNA TMEM9B-AS1在T2D患者骨骼肌中显著下调，通过精巧设计的细胞实验证明其通过IGF2BP1-MYC轴调控核糖体生物发生的关键作用。这项研究不仅填补了lncRNA在代谢调控中的认知空白，更为开发靶向肌肉萎缩的创新疗法提供了分子靶点。

研究人员运用RNA测序分析T2D患者队列，结合原代人类肌管培养模型，通过siRNA沉默、慢病毒过表达、RNA-蛋白质互作检测（包括RNA pull-down联合质谱分析）和核糖体基因表达谱分析等技术，系统解析了TMEM9B-AS1的生物学功能。临床样本来自19名T2D患者和17名糖耐量正常对照者的骨骼肌活检组织。

TMEM9B-AS1在T2D骨骼肌中的表达特征
RNA测序数据显示TMEM9B-AS1在T2D患者骨骼肌中表达显著降低，这一发现在独立队列中得到验证。单细胞测序分析证实其在肌纤维中特异性表达，RNA-FISH实验精确定位于细胞质。值得注意的是，常用降糖药二甲双胍和他汀类药物处理不影响其表达，提示下调是疾病特征而非药物副作用。

TMEM9B-AS1调控蛋白质合成的机制
基因沉默实验显示TMEM9B-AS1缺失导致肌管总蛋白含量下降21%，SUnSET实验证实新生蛋白质合成减少32%。机制研究发现其通过双重途径调控翻译：一方面降低核糖体蛋白S6的Ser^235/236磷酸化（下降40%），另一方面减弱ERK1/2 Thr²⁰²/Tyr²⁰⁴和p90 S6K Thr⁵⁷³磷酸化。这些变化特异性地影响收缩蛋白（如MYH7和MYH1/2）表达，而对蛋白降解途径无显著影响。

核糖体生物发生的调控网络
TMEM9B-AS1缺失导致18S/28S rRNA下降25-30%，关键核糖体蛋白RPS6和RPLP0表达降低35%。质谱分析鉴定出83个特异性互作蛋白，STRING数据库富集分析显示这些蛋白显著聚集于核糖体生物发生通路（P=1.2×10^-15）。特别值得注意的是，IGF2BP1等RNA结合蛋白在CRD介导的mRNA稳定过程中发挥核心作用。

IGF2BP1-MYC轴的关键作用
RNA pull-down实验证实TMEM9B-AS1显著增强IGF2BP1与MYC mRNA CRD区的结合效率（提高3.5倍）。当TMEM9B-AS1被沉默时，MYC mRNA半衰期从30分钟缩短至18分钟。这种调控具有高度特异性——IGF2BP2沉默不产生类似效应，且IGF2BP1在人类肌管中的表达水平显著高于啮齿类模型，提示物种特异性调控机制。

临床意义的深入验证
对原始RNA-seq数据的再分析显示，T2D患者骨骼肌中72%的核糖体基因显著下调。公共数据集分析进一步发现，TMEM9B-AS1在肌少症患者中同样降低（P<0.05），而在抗阻训练人群中呈现上升趋势，这种表达模式与肌肉质量变化高度一致。

这项研究构建了TMEM9B-AS1-IGF2BP1-MYC调控轴的全新模型：在生理状态下，TMEM9B-AS1作为分子支架促进IGF2BP1与MYC mRNA结合，维持后者稳定性，从而保障核糖体生物发生和肌肉蛋白稳态；而在T2D病理状态下，TMEM9B-AS1下调导致该调控网络崩溃，最终引发肌肉萎缩。研究创新性地将lncRNA功能与经典代谢调控通路相联系，不仅为理解T2D并发症提供新视角，其发现的人类特异性调控机制更提示临床前研究需谨慎选择模型系统。未来研究可探索TMEM9B-AS1作为生物标志物的潜力，或开发靶向该通路的干预策略以改善代谢性疾病患者的肌肉健康。