合成性胞葬受体小胶质细胞通过抗炎清除β淀粉样蛋白实现阿尔茨海默病小鼠治疗

为解决阿尔茨海默病（AD）中β淀粉样蛋白（Aβ）清除引发的炎症副作用问题，研究人员设计了一种合成性胞葬受体（SER），通过微胶质细胞（MG）靶向mRNA脂质纳米颗粒（MERLINs）递送，在小鼠模型中实现Aβ的高效抗炎清除，显著改善认知功能。该研究为AD治疗提供了新型免疫调控策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）是困扰全球数百万人的神经退行性疾病，其核心病理特征为β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和神经炎症反应。尽管单克隆抗体（如aducanumab）能清除Aβ，但会激活Fc受体引发炎症，加剧神经元损伤。如何实现Aβ的高效清除同时抑制炎症，成为AD治疗的关键瓶颈。

山东大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表了一项突破性研究。他们设计了一种合成性胞葬受体（Synthetic Efferocytic Receptor, SER），通过融合Aβ靶向单链抗体（scFv）、TIM4受体骨架及下游信号蛋白ELMO1结构域，赋予微胶质细胞（Microglia, MG）特异性吞噬Aβ且触发抗炎信号的能力。为实现MG靶向编辑，团队开发了甘露糖修饰的mRNA脂质纳米颗粒（MERLINs），其以LPC-oleate为辅助脂质，通过脑脊液注射高效穿透脑膜并靶向MG递送SER-mRNA。

关键技术方法

1. SER结构设计：基于AlphaFold2预测受体空间构象，整合scFv、TIM4及ELMO1信号域；
2. MERLINs制备：优化LPC-oleate碳链长度（C10-C18），筛选C14实现高效脑靶向；
3. 体内外功能验证：通过流式细胞术、免疫荧光及行为学实验评估Aβ清除与认知改善效果；
4. 单细胞测序：解析海马区细胞群变化及神经元修复通路。

研究结果

SER介导Aβ的非炎症性胞葬作用
SER-MG通过ELMO1激活Rac信号，诱导肌动蛋白重组并高效内化Aβ，且显著降低促炎因子（TNF-α、IL-6）分泌，同时上调抗炎因子（IL-10、TGF-β）。

靶向MG的MERLINs递送系统
LPC-oleate-C14基LNPs（LNP-14）穿透脑膜效率达65.4%，经甘露糖修饰后（MERLINs）对MG的转染效率提升3倍，且实现溶酶体逃逸。

SER-MG促进Aβ清除及行为改善
在APP/PS1小鼠中，MERLINs治疗使脑内Aβ沉积减少57.2%（高于aducanumab的40.9%），并显著提升新物体识别（NOR）和空间记忆（NOL）能力。

单细胞测序揭示神经元修复机制
SER-MG上调轴突导向（Slit1/2）和突触形成（Prkca）相关基因，抑制mTOR炎症通路，促进神经可塑性。

结论与意义
该研究首次将胞葬作用与Aβ靶向清除结合，通过SER-MG实现“清除-抗炎-修复”三重效应。MERLINs的模块化设计为其他神经退行性疾病提供了通用治疗平台。未来需进一步评估长期安全性，但这一策略无疑为AD免疫治疗开辟了新方向。