BET抑制剂靶向NLRP3炎症小体驱动的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症：独立于IL-1β/IL-18的细胞焦亡新机制

研究人员针对噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）高死亡率且治疗靶点不明的临床难题，通过动物模型发现NLRP3炎症小体通过GSDMD/GSDME介导的细胞焦亡（pyroptosis）独立于IL-1β/IL-18驱动疾病进展，并首次证实溴结构域和末端外结构域抑制剂（BETi）可通过阻断NLRP3启动（priming）有效缓解HLH症状，为靶向细胞死亡通路的HLH治疗提供新策略。该成果发表于《Science Advances》。

　　

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种致命的"细胞因子风暴"综合征，其高死亡率源于治疗靶点不清和机制不明。尤其对于继发性HLH（sHLH），尽管已知TLR信号和干扰素-γ（IFN-γ）等参与发病，但驱动病理的核心分子事件仍未阐明。更棘手的是，现有针对IL-1β/IL-18的疗法效果有限，提示存在未被认知的致病通路。

Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research（WEHI）的研究团队在《Science Advances》发表突破性研究，首次揭示NLRP3炎症小体通过双重焦亡效应蛋白GSDMD和GSDME驱动sHLH的分子机制，并发现临床阶段药物BET抑制剂（BETi）能特异性阻断该通路。这项研究不仅解开了sHLH中细胞死亡与炎症的复杂关系，更提供了可快速转化的治疗策略。

研究团队运用多组学技术开展系统性探索：通过基因敲除小鼠模型（包括Nlrp3^-/-、Gsdmd^-/-Gsdme^-/-等11种品系）解析分子机制；采用多参数评估体系（体温监测、血清细胞因子检测、血细胞分析等）量化疾病表型；结合免疫印迹和免疫组化定位关键蛋白活化；创新性应用BD1选择性BETi（GSK778）和全抑制剂（JQ1）进行药理学干预；通过RNA-seq分析转录调控网络。

研究结果部分：
"NLRP3炎症小体驱动sHLH疾病严重程度"：在poly(I:C)+LPS诱导的sHLH模型中，Nlrp3^-/-小鼠存活率显著提高，血清IL-1β、TNF、IL-6水平降低，但IFN-γ未受影响。脾脏组织分析显示NLRP3缺失特异性抑制GSDMD活化。

"GSDMD和GSDME协同驱动sHLH"：双重敲除Gsdmd^-/-Gsdme^-/-产生最强保护效果，而单独敲除任一基因仅轻微缓解症状。值得注意的是，Il-1β^-/-Il-18^-/-双敲除小鼠未获保护，证实焦亡效应蛋白的功能独立于经典细胞因子。

"caspase-8和MLKL缺失减轻sHLH"：Casp8^-/-Mlkl^-/-小鼠表现出体温维持和细胞因子减少，机制上caspase-8既调控NLRP3转录启动（priming），又参与GSDME剪切，形成"上游启动-下游执行"的双重调控。

"BET抑制剂阻断NLRP3依赖性细胞死亡"：筛选发现BD1选择性BETi（JQ1/iBET-151/GSK778）可特异性抑制NLRP3（非AIM2或Pyrin炎症小体）驱动的焦亡。机制上，这些抑制剂通过降低RelA（p65）磷酸化水平，阻断NLRP3和IL-1β的转录启动。

"BETi缓解sHLH疾病严重程度"：JQ1处理显著提高小鼠存活率（50mg/kg），降低血清IL-1β、TNF、IL-6和IFN-γ水平。脾脏组织分析证实JQ1可减少NLRP3蛋白积累和GSDMD剪切，但对caspase-1活化无影响。

这项研究开创性地揭示了sHLH中NLRP3-GSDMD/GSDME轴的核心地位，突破性地证明焦亡效应蛋白的病理作用独立于IL-1β/IL-18。更具转化价值的是，研究发现临床在研的BD1选择性BETi可通过"双管齐下"的方式——既抑制NLRP3转录启动又阻断下游焦亡执行——有效控制疾病进展。这不仅为理解HLH的分子机制提供了新范式，更重要的是为开发靶向细胞死亡通路的精准疗法指明了方向。特别是GSK778等BD1选择性抑制剂展现出的特异性，有望克服现有泛BET抑制剂的毒副作用，具有重要的临床转化前景。该研究将基础发现与药物开发完美衔接，为治疗HLH及其他炎症性疾病提供了全新思路。