多孔涂层球囊压力驱动微注射（PMI）：超快速跨生物屏障腔内药物递送新策略

语 生物屏障（如内皮屏障、黏液层）严重阻碍药物高效递送。浙江大学团队开发了一种基于弹性多孔涂层的压力驱动微注射（PMI）技术，通过温和压力实现药物溶液的毛细吸附、局部递送及超快速穿透屏障。该技术使牛血清白蛋白（BSA, 66.4 kDa）在60秒内穿透主动脉深度达~150 μm，并成功整合于球囊器械，实现血管、气管及肠道内的腔内治疗。体内实验证实，4-辛基衣康酸（OI）的跨血管递送显著减少新内膜增生，为跨复杂生物屏障的药物递送提供了突破性方案。

　　

论文解读

研究背景
人体生物屏障（如血管内皮、黏液层）虽能抵御病原体，却成为药物高效递送的"铜墙铁壁"。传统纳米药物依赖被动扩散，存在循环损耗大、穿透效率低等问题；物理技术（如微针、电穿孔）易损伤组织且残留异物。尤其在心脑血管介入治疗中，药物涂层球囊（DCB）难以递送亲水性大分子药物跨越内皮屏障，制约了疗效。因此，开发一种高效、微创、可整合于医疗器械的跨屏障递送策略迫在眉睫。

浙江大学的研究团队在《Science Advances》发表创新成果，提出压力驱动微注射（PMI）技术，通过弹性多孔涂层球囊（PCB）实现超快速跨生物屏障药物递送。该技术突破性地使大分子蛋白在60秒内穿透血管深度达150微米，并在大鼠模型中显著抑制新内膜增生，为介入治疗器械设计提供了全新范式。

关键技术方法

1. 材料合成与涂层制备：合成聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PLEL）三嵌段共聚物，通过超声喷涂和蚀刻法制备弹性多孔涂层，优化孔径（~5 μm）和机械性能（杨氏模量6.5 MPa）。
2. 离体屏障穿透评估：以猪主动脉为模型，结合共聚焦显微镜分析小分子（罗丹明B）和大分子（BSA、Dex-40k）在不同压力下的穿透深度。
3. 超弹性数学模型：基于内皮细胞层应变软化行为建立模型，预测临界压力（p_crt）下屏障临时开放的穿透增强机制。
4. 球囊器械整合与体内验证：将涂层集成于球囊导管，通过大鼠颈动脉损伤模型评估4-辛基衣康酸（OI）递送后的抗炎效应及血管再生能力。

研究结果

1. PLEL弹性多孔涂层的构建

团队合成PLEL三嵌段共聚物，优选PLEL210（20 wt% PEG）制备多孔涂层。该材料在生理温度下软化（T_g = 19.2°C），具备适度机械强度（杨氏模量8.60 MPa）。通过调控PLEL:PVP比例（4:6）获得孔径5.0 μm、压缩率达87%（100 kPa）的涂层（图2F-J），满足高效载药与瞬时释药需求。

2. 多孔涂层的载药与压力驱动递送行为

多孔结构通过毛细作用实现快速均匀载药（2.5秒内完成），罗丹明B（RhB）、荧光素钠（FLS）、葡聚糖（Dex-40k）及BSA载药效率均>90%（图3B-D）。在明胶模型中，100 kPa压力下药物递送率达72.9%（小分子）和75%（大分子），证实压力可控释放能力（图3E-F）。

3. PMI治疗的体外跨屏障递送评估

以猪主动脉为模型，PMI技术实现空间定位递送（图4B）。小分子RhB在100 kPa下穿透252 μm，而带负电的FLS穿透较浅（175 μm），表明电荷影响穿透效率（图4C）。关键发现：大分子（BSA）在75 kPa时穿透60 μm，而100 kPa下深度跃升至150 μm（图4E），揭示高压下穿透行为非线性增强。

4. 穿透机制的数学模型验证

基于Darcy定律，穿透距离（x）与压力平方根（P^0.5）呈线性关系（图4F-H）。进一步建立内皮超弹性模型，预测临界压力（p_crt = 82 kPa）下内皮层发生应变软化，临时打开细胞间隙（图5B）。共聚焦与电镜证实：100 kPa压力下BSA-FITC扩散增强，内皮结构出现皱褶但未破裂（图5C-D），表明"微创开放"机制。

5. 球囊整合的离体与体内疗效

多孔涂层球囊（PCB）在离体血管、气管及肠道中均实现有效递送（图6F）。大鼠颈动脉实验中：

• 3 atm（97.5 kPa）下Dex-40k均匀分布至全血管层（图6D），符合对流主导递送特征。
• OI递送效率达83.8%（LC-MS检测），显著下调炎症因子（IL-6、TNF-α）并促进修复基因（HO-1、α-SMA）表达（图7D-F）。
• 4周后新内膜厚度降低91%（199 μm → 17.5 μm），CD31内皮覆盖率恢复至正常水平（图8B,F），证实OI递送抑制平滑肌细胞（SMC）增殖并加速内皮再生。

结论与意义
本研究首创的PMI策略通过三个核心突破重塑跨屏障药物递送范式：

1. 物理机制创新：利用弹性多孔涂层的压缩-回弹特性，结合内皮超弹性行为，实现温和压力（100 kPa）下大分子药物的深部穿透（150 μm）。
2. 器械整合突破：首次将多孔涂层与球囊导管结合，解决传统DCB无法递送亲水性大分子（如抗炎蛋白）的临床痛点。
3. 治疗效益明确：体内验证OI高效递送可调控巨噬细胞极化（CD206⁺/CD68⁺比例提升至78.3%），同步抑制炎症并促进内皮再生，为血管介入术后再狭窄防治提供新方案。

未来研究需在动脉粥样硬化等病理模型中验证递送效率，并拓展至神经屏障穿透等领域。PMI技术为生物材料设计注入新思路：通过协同"材料力学-生物界面-物理驱动"三要素，实现精准、微创的下一代智能递送系统。