小胶质细胞BDNF通过皮质-伏隔核通路调控(R)-氯胺酮抗抑郁效应的分子机制

本研究针对传统抗抑郁药起效慢、副作用大等问题，聚焦(R)-氯胺酮(arketamine)的快速抗抑郁机制。研究人员通过慢性社会挫败应激(CSDS)模型，发现arketamine通过激活CREB S133和MeCP2 S421磷酸化促进BDNF转录，并证实小胶质细胞来源的BDNF通过增强mPFC(IL区)-NAc壳区神经环路兴奋性突触传递发挥抗抑郁作用。该研究为开发新型快速抗抑郁药物提供了重要靶点，发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

抑郁症作为全球最常见的精神疾病，现有抗抑郁药物存在起效延迟（需数周至数月）、有效率低等局限性。虽然N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂(R,S)-氯胺酮展现出快速抗抑郁效果，但其异构体(S)-氯胺酮(esketamine)存在成瘾风险和自杀倾向等副作用。相比之下，(R)-氯胺酮(arketamine)在动物模型中显示出更强且持久的抗抑郁效果，但具体机制尚不明确。

暨南大学和山东省第一医科大学的研究团队通过系列实验揭示了arketamine的作用机制。研究发现，在慢性社会挫败应激(CSDS)模型中，arketamine通过磷酸化转录因子CREB S¹³³和MeCP2 S⁴²¹激活脑源性神经营养因子(BDNF)的转录。特别值得注意的是，小胶质细胞来源的BDNF通过增强内侧前额叶皮层(mPFC)边缘下区(IL)的兴奋性突触传递，进而激活投射至伏隔核(NAc)壳区的神经元，最终产生抗抑郁效应。这项重要研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

研究采用多项关键技术：1) 慢性社会挫败应激(CSDS)和皮质酮诱导的抑郁动物模型；2) 小胶质细胞特异性BDNF基因敲除的病毒载体构建；3) 全细胞膜片钳技术记录神经元电活动；4) 光纤光度法检测钙信号；5) 染色质免疫沉淀(ChIP)分析转录因子结合；6) RNAscope原位杂交技术定位BDNF mRNA。

研究结果部分：
"抑制CREB减弱arketamine的抗抑郁样效应"：通过CREB-CBP相互作用抑制剂666-15处理，发现其能阻断arketamine诱导的CREB S¹³³磷酸化和BDNF表达增加，减弱抗抑郁效果。

"抑制MeCP2减弱arketamine的抗抑郁样效应"：使用CaMKII抑制剂KN-93抑制MeCP2 S⁴²¹磷酸化后，arketamine的抗抑郁作用被显著削弱。

"CREB和MeCP2对arketamine诱导BDNF转录至关重要"：在mPFC(IL区)表达CREB(A133)和MeCP2(A421)突变体后，arketamine无法有效激活BDNF转录和产生抗抑郁效应。

"arketamine激活小胶质细胞中BDNF转录"：体外实验证实666-15和KN-93能抑制arketamine处理的BV2小胶质细胞中BDNF表达。

"小胶质细胞BDNF在arketamine抗抑郁样效应中的作用"：RNAscope显示CSDS易感小鼠mPFC小胶质细胞BDNF mRNA水平降低，而arketamine可恢复这一变化。

"小胶质细胞中BDNF敲低减弱arketamine的抗抑郁样效应"：在Cx3cr1-CreER小鼠mPFC(IL区)特异性敲低BDNF后，arketamine增强兴奋性突触传递和神经元兴奋性的作用被阻断。

"mPFC中TrkB敲低减弱arketamine的抗抑郁样效应"：在mPFC兴奋性神经元中敲低TrkB受体后，arketamine的抗抑郁效果显著降低。

"破坏mPFC-NAc环路减弱arketamine的抗抑郁样效应"：通过化学遗传学方法抑制mPFC(IL区)投射至NAc壳区的神经元后，arketamine的抗抑郁作用被消除。

研究结论指出，arketamine通过双重机制发挥抗抑郁效应：一方面通过激活小胶质细胞中CREB和MeCP2依赖的BDNF转录，另一方面通过增强mPFC(IL区)-NAc壳区神经环路的兴奋性突触传递。这一发现不仅阐明了arketamine快速抗抑郁作用的分子和神经环路机制，更重要的是揭示了小胶质细胞-神经元相互作用在抗抑郁效应中的关键作用，为开发新型快速起效且副作用更小的抗抑郁药物提供了重要理论依据。

值得注意的是，与esketamine相比，arketamine在临床研究中显示出更弱的分离症状和更低滥用倾向，使其成为更具临床应用前景的抗抑郁候选药物。该研究也存在一定局限性，如主要使用CSDS模型、未探讨长期效应等，这些都有待未来研究进一步完善。