NCF2通过NR2F2/LATS2/YAP1轴驱动食管鳞癌进展与转移的机制研究

本研究针对食管鳞癌(ESCC)淋巴转移机制不明的临床难题，揭示了NCF2通过ROS非依赖途径与NR2F2互作，抑制LATS2表达并激活YAP1信号轴，从而促进肿瘤发生和转移的新机制。该发现为ESCC提供了潜在治疗靶点NCF2和预后标志物，具有重要转化价值。

　　

食管癌是全球第七大高发恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占主导病理类型。中国作为ESCC高发地区，患者确诊时多已进展至晚期，五年生存率仅15%-25%。淋巴转移是ESCC预后不良的关键因素，但其分子机制尚未阐明。既往研究虽发现Hippo通路异常激活与ESCC相关，但上游调控机制及与转移的关联仍待揭示。

华中科技大学同济医学院附属医院的研究团队在《Cancer Letters》发表重要成果，首次证实中性粒细胞胞质因子2(NCF2/p67^phox)通过NR2F2/LATS2/YAP1信号轴驱动ESCC进展。该研究突破性地发现NCF2的促癌功能独立于其经典ROS调控作用，通过直接结合核受体NR2F2(COUP-TFII)阻断其核转位，下调LATS2表达并解除对YAP1的抑制，最终激活促转移基因网络。这一发现为ESCC靶向治疗提供了新策略。

研究采用多组学整合分析技术，结合TCGA和GEO数据库筛选ESCC差异表达基因；通过CRISPR-Cas9基因编辑构建NCF2敲除模型，采用免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作；利用免疫荧光追踪NR2F2亚细胞定位；建立裸鼠淋巴转移模型评估体内效应；临床样本分析证实NCF2表达与患者预后显著相关。

【Aberrant NCF2 upregulation predicts an unfavorable prognosis of ESCC】
通过TCGA和15个GEO数据集分析发现NCF2在ESCC组织中异常高表达，与淋巴转移和不良预后显著相关。临床样本显示NCF2高表达患者3年生存率降低42%。

【NCF2 promotes ESCC progression in a ROS-independent manner】
基因操作实验证实NCF2促进ESCC细胞增殖、迁移和侵袭，但该功能不依赖其调控NADPH氧化酶(NOX2)产生ROS的经典途径。

【NCF2 interacts with NR2F2 to block its nuclear translocation】
Co-IP和免疫荧光揭示NCF2直接结合NR2F2并滞留于胞质，阻断其作为转录因子的核定位，导致下游靶基因表达改变。

【NCF2-NR2F2 axis regulates LATS2/YAP1 signaling】
机制研究表明NCF2-NR2F2互作下调LATS2激酶表达，减少YAP1磷酸化，促进YAP1核转位并激活CTGF、CYR61等促转移基因。动物实验证实该轴促进淋巴管新生和转移灶形成。

该研究首次阐明NCF2通过非经典途径调控Hippo-YAP1信号网络的新机制，解决了ESCC淋巴转移分子机制不明的关键科学问题。发现的NCF2/NR2F2/LATS2/YAP1轴不仅为ESCC预后评估提供分子标志物，更开辟了靶向干预的新方向。特别值得注意的是，NCF2的促癌功能独立于ROS途径的发现，修正了既往认为其仅通过氧化应激调控肿瘤的认知，具有重要理论突破价值。研究团队建议将NCF2作为ESCC联合治疗的潜在靶点，为改善患者预后提供转化医学依据。