神经元HDAC3基因沉默通过促进脊髓内旁路通路重建改善脊髓损伤后运动功能恢复

来自中国的研究人员针对不完全性脊髓损伤(SCI)后功能恢复难题，开发了搭载HDAC3 siRNA的神经趋向性纳米颗粒(oGHDAC3)，通过表观遗传调控促进脊髓神经元轴突再生。研究发现该疗法能特异性激活Stat3/mTOR通路，诱导脊髓-腰段旁路神经环路重建，联合KCC2激动剂CLP290可显著恢复小鼠负重行走能力，为临床转化提供了新策略。

　　

编辑视角：这项突破性研究揭示了表观遗传调控剂组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)在脊髓损伤修复中的关键作用。科研团队巧妙构建了基于狂犬病糖蛋白衍生肽修饰的明胶甲基丙烯酰微球载体，成功实现siRNA的神经元靶向递送。

在机制层面，研究证实神经元特异性敲除HDAC3能显著促进小鼠和人iPSC来源运动神经元的轴突生长。通过双半横断脊髓损伤模型，发现该治疗可诱导脊髓内代偿性神经环路(propriospino-lumbar detour circuit)的形成，且疗效依赖于脊髓固有中间神经元(propriospinal relay neurons)的活性。值得注意的是，完全横断模型中未观察到疗效，提示该疗法需要残留神经通路作为功能重建的解剖基础。

深入机制研究表明，Stat3/mTOR信号通路的协同激活是HDAC3沉默产生疗效的关键分子开关。更令人振奋的是，联合使用钾氯共转运体KCC₂激动剂CLP290可产生协同效应，使治疗组小鼠获得稳定的负重步态。这项研究为开发基于表观遗传调控的脊髓损伤组合疗法提供了重要理论依据和转化路径。