靶向赖氨酰-tRNA合成酶(KRS1)的抗锥虫喹唑啉类化合物在急性恰加斯病小鼠模型中展现部分疗效

为解决恰加斯病治疗药物毒性大且对慢性感染无效的难题，研究人员通过遗传学、生物化学及蛋白质组学方法，发现喹唑啉类化合物可靶向抑制锥虫赖氨酰-tRNA合成酶1(KRS1)的ATP结合口袋，并在急性感染小鼠模型中验证其部分疗效，为开发新型抗寄生虫药物提供重要线索。

　　

拉丁美洲致死性寄生虫病——恰加斯病由原生动物寄生虫克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)引发，现有疗法存在毒副作用且对慢性感染束手无策。最新研究发现一类新型喹唑啉化合物能有效抑制克氏锥虫及其近亲布氏锥虫(T. brucei)和杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)。

研究团队运用多学科交叉策略，锁定寄生虫赖氨酰-tRNA合成酶1(KRS1)作为关键靶点。高分辨率晶体结构显示，喹唑啉先导化合物精准占据KRS1酶的ATP结合口袋，通过特异性相互作用阻断其功能。在急性恰加斯病小鼠模型中，该化合物展现出令人鼓舞的部分治疗效果。

这项突破不仅首次证实KRS1可作为抗锥虫药物的"阿喀琉斯之踵"，更为开发新一代抗恰加斯病药物指明方向。尽管现有化合物疗效仍需优化，但该喹唑啉系列为攻克这一被忽视的热带疾病提供了充满希望的分子骨架。