Omega-3脂肪酸通过Gαs-cAMP-EPAC信号通路调控乳腺脂质生成与发育的分子机制

为解决哺乳期乳腺炎症和脂质合成障碍问题，研究人员开展GPR120介导的n-3 PUFAs调控乳腺功能研究，发现GPR120-Gαs-cAMP-EPAC轴通过CTCF-PPARγ/C/EBPα和CXCL14-CXCR4通路分别调控脂质合成与细胞迁移，为改善母体泌乳能力提供新靶点。

　　

哺乳期乳腺的健康状态直接关系到母婴健康，但乳腺在泌乳过程中常面临炎症和脂质代谢紊乱的双重挑战。尽管既往研究表明Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）可能改善乳腺功能，其具体作用机制仍不明确。尤其值得关注的是，G蛋白偶联受体120（GPR120）作为n-3 PUFAs的关键受体，在乳腺中的调控网络尚未被系统解析。

针对这一科学问题，华南农业大学动物科学学院的研究团队通过体内外实验，揭示了GPR120通过双重通路协调乳腺功能的新机制。相关成果发表在《Research》上。研究人员采用小鼠泌乳模型和HC11乳腺上皮细胞系，结合shRNA基因沉默、转录组分析、共免疫沉淀等技术，系统评估了GPR120在炎症和非炎症条件下的功能差异。

表达动态与抗炎作用
研究发现，GPR120在泌乳期乳腺中表达显著升高。在脂多糖（LPS）诱导的炎症模型中，GPR120激动剂TUG-891和天然配体DHA（二十二碳六烯酸）通过抑制JNK/NF-κB通路显著降低IL-6、TNF-α等炎症因子，并促进脂滴形成和细胞迁移。这些效应在GPR120敲除后消失，证实其抗炎作用具有受体特异性。

非炎症条件下的直接调控
突破性发现在于，即使无炎症刺激，DHA仍通过GPR120直接增强脂质合成相关基因（FASN、ACACA、DGAT1）表达和细胞迁移能力。比较实验显示，DHA效果显著优于棕榈酸（PA）和亚油酸（LA），且伴随GPR120表达上调。

Gα_s-cAMP-EPAC核心通路
机制研究表明，GPR120独特地偶联Gα_s蛋白而非Gα_q/11，激活cAMP-EPAC（交换蛋白直接激活cAMP）而非PKA通路。转录组分析发现，EPAC下游存在两条分支通路：CTCF-PPARγ/C/EBPα轴调控脂质合成基因，而CXCL14-CXCR4自分泌环通过AKT/ERK磷酸化驱动细胞迁移。

动物模型验证
母鼠补充DHA后，乳腺腺泡发育和乳汁脂质含量显著提升，幼崽生长速率加快。这种效应被GPR120抑制剂AH-7614逆转，证实体内外机制的一致性。

该研究首次阐明GPR120通过"抗炎"与"直接调控"双模式改善乳腺功能：在炎症状态下通过β-arrestin2通路缓解炎症；在生理状态下则通过Gα_s-cAMP-EPAC-CTCF/CXCL14网络协调脂质合成与组织重塑。这不仅解释了n-3 PUFAs的促泌乳作用，更为开发靶向GPR120的乳腺功能调节剂提供了理论依据。鉴于乳腺炎和泌乳不足仍是临床难题，该发现具有重要的转化医学价值。