霉酚酸治疗驱动新型SARS-CoV-2变异株的涌现：免疫抑制下的病毒适应性进化与临床风险

这篇研究揭示了免疫抑制剂霉酚酸（MPA）通过耗竭细胞内鸟苷三磷酸（GTP）库抑制SARS-CoV-2复制的机制，同时发现长期MPA暴露会筛选出具有加速复制能力的病毒变异株（S P812R/ORF3 Q185H/E S6L）。这些变异虽未产生MPA耐药性，但表现出增强的复制动力学和病毒载量，且在体内已有单独突变报道。研究强调了免疫抑制患者中病毒变异风险监测的重要性，为理解宿主-病毒互作及抗病毒策略优化提供了关键数据。

　　

霉酚酸广谱抗病毒活性的机制解析

研究团队通过体外实验证实，霉酚酸（MPA）作为器官移植后常用免疫抑制剂，能显著抑制包括SARS-CoV-2、流感病毒（IAV）、猴痘病毒（MPXV）在内的多种RNA/DNA病毒复制，半数抑制浓度（IC₅₀）介于0.07-1.59 μg/mL。时间进程实验显示，MPA通过靶向宿主次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）阻断鸟苷酸合成途径，导致细胞内GTP库耗竭。这一作用可被外源性鸟苷（G）或单磷酸鸟苷（GMP）逆转，而其他核苷酸单磷酸（如AMP/CMP）无效，证实了MPA抗病毒效应的代谢特异性。

病毒突破性变异的适应性进化

在连续传代实验中，SARS-CoV-2在MPA压力下仅需8代即恢复高病毒载量，伴随噬斑增大表型。全基因组测序发现三个高频突变：刺突蛋白（S P812R）、辅助蛋白ORF3（Q185H）和包膜蛋白（E S6L）。反向遗传学构建的三重突变体显示复制速度提升2倍，病毒滴度增加1 log₁₀ TCID₅₀/mL，且引发更早的细胞病变效应。值得注意的是，这些突变在公共数据库中被报道存在于不同患者中，但尚未发现三者共存于同一基因组。

结构生物学与临床意义的深度关联

S P812R突变将PSKR基序变为RSKR，可能创造新的弗林蛋白酶切割位点，增强膜融合效率；ORF3 Q185H曾出现在欧洲流行的B.1.258.17谱系中，与疾病进展相关；E S6L则可能影响病毒组装。尽管变异株对中和抗体和瑞德西韦（Remdesivir）保持敏感，但转录组分析揭示MPA处理会显著改变宿主NF-κB信号和代谢通路，为病毒适应性进化提供微环境。

免疫抑制人群的公共卫生警示

研究指出全球约4%成人因器官移植或恶性肿瘤接受免疫抑制治疗，这类患者中持续病毒复制可能成为变异株的"孵化器"。类似现象在乙肝病毒（HEV）和登革病毒（DENV）中已有记载。团队建议对MPA等IMPDH抑制剂使用者加强病毒载量监测，并推荐联合使用直接抗病毒药物（如Paxlovid^?）以降低变异风险。该发现为理解免疫抑制-病毒进化-公共卫生的三元关系提供了分子基础，对未来大流行防范具有预警价值。