COL4A2基因突变导致的新型常染色体显性遗传综合征性听力损失：耳蜗毛细血管基底膜功能障碍与微循环紊乱的机制研究

（编辑推荐）本研究首次报道了COL4A2基因c.4951C>T（p.Arg1651Cys）变异引发的常染色体显性综合征，表现为进行性听力损失、眩晕及小脑血管畸形。通过细胞实验证实该变异导致α2(IV)蛋白内质网（ER）滞留，激活未折叠蛋白反应（UPR）和凋亡通路，化学伴侣4-PBA可部分缓解表型。斑马鱼和小鼠模型揭示了COL4A2在听觉系统和小血管发育中的关键作用，为理解耳蜗微循环障碍致聋机制提供了新视角。

　　

COL4A2相关基底膜功能障碍的机制探索

临床表型与基因发现
在中国汉族一个连续三代罹患感音神经性耳聋的家族中，研究者发现患者表现为迟发性、双侧对称性、进行性高频听力下降伴发作性眩晕。全外显子和基因组测序锁定COL4A2基因新型错义变异c.4951C>T（p.Arg1651Cys），该变异与表型共分离。磁共振成像（MRI）显示先证者及其母亲存在小脑多小脑回畸形和脑表面静脉畸形，提示COL4A2变异可能通过影响内耳微循环导致听力进行性恶化。

细胞水平的功能验证
通过293T细胞转染实验发现，突变型α2(IV)蛋白在内质网（ER）异常累积，与蛋白二硫键异构酶（PDI）共定位，证实其折叠障碍。突变组内质网应激（ERS）标志物（BIP、PERK、ATF6等）及凋亡相关基因（Caspase3、CHOP）显著上调，化学伴侣4-PBA干预后部分恢复蛋白分泌并降低凋亡率。这一结果将COL4A2 c.4951C>T从临床意义未明变异升级为可能致病性变异，并支持其通过显性负效应致病。

动物模型的表型解析
斑马鱼col4a2基因敲降导致胚胎高死亡率、小头畸形及听觉系统缺陷，包括侧线毛细胞丢失、神经丘发育异常和耳石发育不全。小鼠实验显示α2(IV)蛋白主要表达于耳蜗血管周基底膜（BMs），与CD31共定位，提示其参与血-迷路屏障功能。Col4a2^?/?小鼠胚胎致死，而杂合子（Col4a2^+/?）未表现听力或脑出血异常，可能与IV型胶原α1α1α2(IV)和α5α5α6(IV)网络的功能补偿特异性有关。

机制假说与治疗展望
研究提出COL4A2变异通过破坏耳蜗毛细血管基底膜结构完整性，引发微循环障碍和血-迷路屏障功能受损，最终导致进行性听力下降。4-PBA对ERS的缓解作用为潜在治疗策略提供线索。该研究不仅拓展了COL4A2在听觉系统的功能认知，也为综合征性耳聋的分子诊断和靶向干预开辟了新路径。

局限性
需进一步探究α1α1α2(IV)与α5α5α6(IV)网络的补偿机制，以及COL4A2变异如何特异性影响耳蜗高频区域功能。