Sca-1阳性中性粒细胞：稳态与病理条件下促炎性亚群的鉴定与功能解析

本研究聚焦中性粒细胞异质性难题，通过多组织筛选发现肝脏富集的Sca-1pos中性粒细胞亚群。研究人员结合流式分选、代谢分析和功能实验，证实该亚群具有超氧化物生成、NETosis和T细胞活化等促炎特性，并在非酒精性脂肪肝炎（NASH）和腹膜炎模型中验证其病理贡献。该研究为靶向中性粒细胞亚群的炎症治疗策略提供新靶点，发表于《Cell Reports》。

　　

中性粒细胞作为先天免疫系统的"快速反应部队"，其功能多样性一直是免疫学研究的焦点。传统观点认为中性粒细胞是高度均质的短寿命细胞，但近年研究发现其存在显著异质性。这种异质性在炎症性疾病中尤为突出，但如何精准识别并靶向致病亚群而不影响宿主防御功能，仍是未解的临床难题。

CSIR-中央药物研究所（印度勒克瑙）的Milind Nahiyera团队通过系统性筛选，在肝脏微环境中发现了一类独特的CD11b⁺Ly6G⁺Sca-1⁺中性粒细胞亚群。研究人员采用多学科技术手段，包括：1）跨组织流式细胞术分析表面标记表达谱；2）BrdU标记追踪细胞寿命；3）高分辨率显微镜观察亚细胞结构；4）体外功能实验（吞噬、NETosis、T细胞共培养）；5）MCD饮食诱导NASH模型和LPS腹膜炎模型验证病理相关性。

Sca-1^pos中性粒细胞的结构与表型特征
通过比较骨髓、血液和肝脏来源的中性粒细胞，发现肝脏中40%以上中性粒细胞表达Sca-1，而骨髓中不足1%。这类细胞具有超分叶核型（80% vs 常规细胞的环状核）、高侧向散射（SSC）信号和脂滴积累特征。表面标记分析显示其高表达粘附分子（CD49d、CD54）和"勿食我"信号CD47，但衰老标志物CD62L水平与常规中性粒细胞无差异。

独特的效应功能
功能实验揭示Sca-1^pos中性粒细胞具有更强的氧化爆发能力（DHE和MitoSOX检测）、线粒体膜电位（MitoTracker Red）和NO产生。共聚焦显微镜显示弹性蛋白酶阳性颗粒的周边分布，电镜观察到以初级颗粒为主的超微结构。在体外NETosis实验中，该亚群的自发性和PMA诱导性NET释放均显著增强，CitH3⁺细胞比例达30%（骨髓来源仅10%）。

Sca-1的主动调控作用
α-Sca-1中和抗体处理可抑制中性粒细胞极化、粘附和NET形成。在T细胞共培养体系中，Sca-1^pos细胞通过ROS依赖机制促进T细胞增殖（增殖指数提高2倍），该效应可被NAC（N-乙酰半胱氨酸）和MitoTEMPO（线粒体靶向抗氧化剂）逆转。

病理条件下的动态变化
在LPS诱导的腹膜炎模型中，腹膜腔Sca-1^pos中性粒细胞比例从基线10%升至35%。MCD饮食诱导的NASH小鼠肝脏中，该亚群扩增伴随AST/ALT水平升高和胶原沉积（天狼星红染色）。值得注意的是，NAC预处理或Sca-1阻断能显著减轻APAP（对乙酰氨基酚）诱导的肝损伤。

这项研究首次系统鉴定Sca-1作为炎症性中性粒细胞的标志物和功能调节因子。其重要意义在于：1）揭示了组织微环境（特别是肝脏）对中性粒细胞表型重塑的关键作用；2）阐明了脂代谢（BODIPY检测）与炎症反应的交叉调控；3）为NASH等慢性炎症疾病提供了潜在治疗靶点。未来研究需进一步解析Sca-1^pos亚群在人类疾病中的保守性，以及Ly6A/E家族分子在免疫代谢中的精确机制。