靶向PfPK6与疟原虫血红素解毒通路的II型激酶抑制剂抗疟机制研究

来自Nardella等的研究人员针对疟原虫(Plasmodium falciparum)对现有抗疟药的耐药性问题，通过药物重定位策略发现II型激酶抑制剂12可同时靶向疟原虫蛋白激酶6(PfPK6)和抑制疟色素(hemozoin)形成通路，在小鼠疟疾模型中展现出纳摩尔级效价与快速起效特性，为抗疟新药研发提供了双靶点作用范本。

　　

激酶抑制剂作为强效治疗药物，在疟原虫关键激酶靶点开发领域仍存在大量空白。研究团队基于氨基吡啶和2,6-苯并咪唑支架，鉴定出代号12的II型激酶抑制剂——该化合物在啮齿类疟疾模型(Plasmodium berghei)中展现出纳摩尔级抗疟活性、快速起效特性及体内有效性。

通过三重杂交荧光素酶片段互补、酶学分析和细胞热转移实验，锁定疟原虫蛋白激酶6(PfPK6)为主要作用靶点。有趣的是，PfPK6条件性敲除并未改变化合物12的效价，暗示其作用机制存在复杂性。体外耐药性筛选发现，多重耐药蛋白1(MDR1)、氯喹耐药转运体(CRT)和V型ATP酶基因发生突变，指向消化泡为关键作用位点。

该化合物能显著抑制β-血红素(β-hematin)转化和疟色素结晶过程，同时提升游离血红素水平，证实其通过阻断疟原虫特有的血红素解毒途径发挥抗疟作用。这项研究成功将安全的人源激酶抑制剂转化为具有双靶点作用、快速起效特性的抗疟候选药物，为应对青蒿素部分耐药性在非洲蔓延的严峻形势提供了新思路。

特别值得注意的是，化合物12同时靶向PfPK6（与人类蛋白同源性极低的疟原虫激酶）和疟原虫特异性代谢通路，兼具良好选择性和多药耐药株活性。这种多靶点作用模式虽增加机制解析难度，却能有效降低耐药风险，为加速抗疟药物研发提供了创新策略。