解锁Rigosertib作为卵巢癌选择性疗法的治疗潜力：基于精准肿瘤学的激酶组活性与药物筛选整合策略

这篇研究通过整合激酶组活性评估与高通量药物筛选的精准肿瘤学方法，发现Rigosertib作为RAS模拟物可选择性抑制卵巢癌细胞生长，并通过阻断RAS-RAF/PI3K相互作用下调MAPK/PI3K通路。研究揭示其单药治疗会触发PI3K/mTOR反馈激活，而联合PI3K抑制剂（如Taselisib）能协同抑制生存信号，在临床前模型中实现肿瘤消退，为卵巢癌靶向治疗提供新策略。

　　

引言

卵巢癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，2020年新增病例超过31万例。尽管手术和铂类化疗是标准治疗方案，但80%患者会出现复发或耐药。本研究采用精准肿瘤学策略，通过整合激酶组功能分析与迭代药物筛选，探索卵巢癌特异性治疗靶点。

结果

单药筛选鉴定Rigosertib的卵巢癌选择性

高通量药物筛选（117种化合物）在32种跨谱系癌细胞中，发现苯乙烯基磺酸类小分子Rigosertib对7种卵巢癌细胞（如OVCAR8、SKOV3）表现出显著选择性抑制，其半数抑制浓度（IC₅₀）低于临床可达血药浓度（8.72 μM）。机制上，Rigosertib作为非ATP竞争性RAS模拟物，通过阻断RAS与RAF/PI3K等效应蛋白的结合，抑制MAPK和PI3K双通路信号。

MAPK/PI3K通路共突变与激酶活性特征

TCGA数据分析显示，99%卵巢浆液性癌存在MAPK/PI3K通路基因变异（如ERK、mTOR）。磷酸化蛋白质组学进一步证实，肿瘤组织中MAPK通路激酶（ERK1/2、JNK）和PI3K通路激酶（GSK3β）活性显著高于癌旁组织。Western blot显示Rigosertib单药虽降低pERK水平，但触发PI3K/mTOR反馈激活（pS6上调），提示通路交叉调控的存在。

联合用药克服反馈性耐药

在OVCAR8等细胞中，Rigosertib与PI3K抑制剂（Taselisib/Buparlisib）或mTOR抑制剂（Sapanisertib）联用显示协同效应（Bliss评分>2），显著抑制pS6反馈信号。网格筛选实验证实，该组合相比标准方案（顺铂/紫杉醇）的拮抗作用（Bliss<-2）具有优势。类器官模型验证了联合治疗可诱导肿瘤细胞凋亡。

体内实验验证治疗潜力

OVCAR8异种移植模型中，Rigosertib+Taselisib组合使肿瘤体积缩小70%（p<0.0001），优于单药组。免疫组化显示联合组pS6表达降低，且未增加肝肾功能毒性。五细胞系预临床试验证实该组合的广谱有效性，其机制涉及协同阻断细胞周期（G₂/M期阻滞）和增强凋亡（Cleaved Caspase-3↑）。

讨论

本研究首次揭示Rigosertib在卵巢癌中的选择性机制，并提出"双通路阻断"策略克服反馈激活。尽管临床前数据乐观，但需注意模型局限性（如缺乏转移模型）和人群异质性。未来需开展临床试验验证该方案，并探索预测性生物标志物。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献内容，专业术语均保留英文缩写及符号规范）