靶向ACBP/DBI：肝细胞癌防治新策略的机制突破

肝癌（HCC）缺乏高效治疗手段，预后不良。巴黎大学团队聚焦酰基辅酶A结合蛋白（ACBP/DBI），首次揭示其通过三重机制（促肿瘤增殖、抑制铁死亡ferroptosis、损害免疫监视）驱动HCC进展。研究通过基因敲除、受体突变（GABAARγ2-F77I）和中和抗体三种策略抑制ACBP/DBI，显著延缓多种模型（移植瘤、致癌基因诱导、饮食/毒素诱发）的HCC发展，并增强PD-1阻断和铁死亡诱导疗法的敏感性。该靶点为肝癌免疫联合治疗提供新方向。

　　

论文解读

肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为全球癌症相关死亡的第三大原因，长期面临治疗手段有限、预后不佳的困境。尽管已知风险因素包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝炎病毒感染和毒素暴露，但针对晚期HCC的有效疗法仍显不足。当前治疗策略主要依赖早期手术切除和中晚期免疫联合方案，然而耐药性和复发问题突出。在这一背景下，酰基辅酶A结合蛋白（Acyl-CoA Binding Protein, ACBP，又称地西泮结合抑制剂DBI）——一种调控脂代谢和自噬的关键因子——在非恶性肝病中的保护作用已被证实，但其在HCC中的角色却始终未知。

为探索ACBP/DBI在肝癌发生发展中的作用，巴黎大学（Université Paris Cité）、索邦大学（Sorbonne Université）及法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究团队开展了一项跨学科研究。通过整合临床队列分析、多模型基因干预和免疫干预策略，首次揭示ACBP/DBI是HCC的关键促癌因子，并阐明其通过代谢-免疫双重通路驱动肿瘤进展的机制。这一突破性成果发表于《Cell Reports Medicine》，为肝癌靶向治疗提供了全新视角。

关键技术方法

研究采用四大关键技术：

1. 临床队列分析：基于TCGA等9个公共数据库和146例HCC患者血浆样本，验证ACBP/DBI表达与预后的关联。
2. 多模型干预策略：通过诱导型全身/肝特异性DBI敲除（DBI^-/-）、GABA_ARγ2受体点突变（F77I）和KLH-ACBP疫苗诱导中和抗体，系统抑制ACBP/DBI功能。
3. 多癌模型验证：在三种HCC模型中测试干预效果：
   • 原位移植瘤（小鼠Hep55.1C细胞）
   • 致癌基因诱导（Myc/Ctnnb1质粒水动力转染）
   • 饮食/毒素诱发（高脂高糖饮食联合CCl₄或二乙基亚硝胺DEN）
4. 多组学整合：结合转录组测序（RNA-seq）、空间转录组和质谱成像代谢组（MSI），解析肿瘤微环境变化。

研究结果与发现

ACBP/DBI在人类HCC中显著升高

• 表达特征：9个独立数据库（含TCGA）显示HCC肿瘤中DBI mRNA较癌旁组织显著上调（p < 0.01），且血浆ACBP/DBI蛋白水平在晚期HCC患者（BCLC-C期）中更高（p < 0.001）。
• 预后价值：DBI高表达与患者总生存期缩短显著相关（风险比HR = 1.8, p = 0.002），尤其在甲胎蛋白（AFP）> 400 ng/mL的亚组中。
  
  

ACBP/DBI抑制阻断多模型肝癌进展

• 移植瘤模型：DBI敲除的Hep55.1C细胞在小鼠肝内种植后成瘤率下降60%（p < 0.01），而KLH-ACBP疫苗接种使野生型肿瘤体积缩小54%（p = 0.003）。
• 致癌基因模型：全身性DBI敲除使Myc/Ctnnb1诱导的肝癌最大肿瘤尺寸减小45%（p = 0.018），Gabrg2^F77I/F77I突变组生存期延长40%。
  
  
• 饮食/毒素模型：在西方饮食（WD）+ CCl₄诱发的MASH-HCC中，ACBP/DBI抑制使肿瘤结节数减少65%（p < 0.001），肝纤维化面积下降50%，且肝特异性DBI敲除重现此效应。

三重抗肿瘤机制解析

1. 增强免疫监视
   • 转录组分析显示，ACBP/DBI抑制下调Treg（调节性T细胞）、Th17等免疫抑制通路基因（p < 0.05）。
   • 联合抗PD-1治疗使原位移植瘤完全缓解率提高3倍（p = 0.0003），肿瘤浸润CD8⁺T细胞/Treg比值上升2.5倍。
2. 抑制恶性增殖
   • 细胞周期基因（CCND1、CDK4）在干预后下调，而抑癌基因（CDKN1A）上调（p < 0.01）。
   • DBI^-/- HCC细胞增殖速率降低70%，克隆形成能力丧失（p < 0.001）。
3. 敏化铁死亡
   • 铁死亡驱动因子（ACSL4