综述：HIF轴在癌症中的作用：血管生成、代谢和免疫调节

这篇综述深入探讨了缺氧诱导因子（HIF）在肿瘤微环境中的核心调控作用，重点阐述了HIF-1α和HIF-2α通过血管生成（angiogenesis）、代谢重编程（metabolic reprogramming）和免疫调节（immune modulation）三大"HIF轴"驱动肿瘤进展的分子机制，并讨论了靶向这些通路的治疗策略（如FDA批准的HIF-2α抑制剂belzutifan）及其面临的耐药挑战。

　　

缺氧与癌症的致命纽带：解密HIF三轴调控网络

缺氧与癌症
当氧气供应不足以维持组织稳态时，缺氧的恶性循环便在实体瘤中展开。肿瘤细胞疯狂增殖导致氧供需失衡，加上紊乱的血管系统，形成了独特的肿瘤微环境（TME）。这种环境中，缺氧诱导因子（HIF）如同交响乐指挥，通过HIF-1α和HIF-2α等亚型，协调着数百个靶基因的转录，为肿瘤打造出完美的生存空间。值得注意的是，在肾癌等特定肿瘤中，当HIF-1α缺失时，HIF-2α会接管调控权，展现出惊人的功能冗余性。

缺氧诱导因子的精密调控
在含氧量正常时，PHD酶会给HIF-α亚单位打上羟基化标签，引导其被pVHL泛素化降解。而当氧浓度降至5%以下，这个降解机制失灵，HIF-α与HIF-1β结合成异源二聚体，启动缺氧反应基因的转录。有趣的是，某些肿瘤即使在不缺氧的情况下，也能通过RAS或PI3K等致癌信号激活HIF，而VHL基因缺失的肾癌更是会持续高表达HIF。更妙的是，HIF-2α还独享一套"铁调节系统"——其mRNA上的铁反应元件（IRE）能在缺铁时阻断自身翻译，这种独特机制为靶向治疗提供了新思路。

HIF-血管生成轴：混乱的血管交响曲
生理状态下，HIF-1α主导胚胎期的血管发生，而HIF-2α则负责后期血管重塑，这种"HIF转换"精密有序。但在肿瘤中，缺氧的反复波动导致血管生成开关异常激活，产生出扭曲渗漏的血管网络。

VEGF无疑是这场混乱中的主角，但PDGF、ANGPT2等配角同样重要。临床上的抗血管药物如贝伐珠单抗虽能靶向VEGF，但肿瘤总能找到替代通路，这也是为何联合治疗（如抗血管药物+免疫治疗）越来越受青睐。更棘手的是，这些畸形血管还会制造"缺氧-再氧合"循环，引发DNA损伤和坏死，而坏死区周边的HIF高表达往往预示着更差的预后。

HIF-代谢轴：癌细胞的能量革命
面对缺氧，肿瘤细胞展现出惊人的代谢灵活性：

糖酵解狂潮
HIF-1α如同代谢工程师，全面升级糖酵解流水线：上调GLUT1/3增加葡萄糖进口，激活ALDOA、ENO1等 glycolytic酶加速加工，通过PDK1阻断丙酮酸进入线粒体，最后用LDHA将丙酮酸转为乳酸排出。这套"沃伯格效应"虽然ATP产出效率低，但能快速供能并提供生物合成原料。

线粒体改造计划
HIF双管齐下调控线粒体：既通过BNIP3诱导线粒体自噬（mitophagy），又抑制脂肪酸β氧化（如抑制CPT1A），将能量生产转向糖酵解。但有趣的是，HIF-2α却会激活SOD2等抗氧化基因，这套"矛盾"策略可能解释了为何HIF-2α高表达的肿瘤更具耐药性。

谷氨酰胺的妙用
当糖酵解产物无法进入TCA循环时，HIF启动"谷氨酰胺救援计划"：上调SLC38A2增加谷氨酰胺进口，激活GLS将其转化为谷氨酸，再通过IDH2驱动的逆向TCA循环，为肿瘤提供关键代谢中间物。这种代谢灵活性使得靶向谷氨酰胺代谢的药物（如GLS抑制剂CB-839）临床效果受限。

HIF-免疫调节轴：肿瘤的隐身衣
HIF通过多重机制打造免疫抑制微环境：

免疫细胞"策反"
HIF诱导CCL28等趋化因子，招安MDSC和Treg等"叛军"。在巨噬细胞中，HIF-1α促进其向促瘤表型（TAM）转化；而在中性粒细胞中，HIF-1α则延长这些"帮凶"的存活时间。

检查点分子操控
HIF能上调PD-L1和CTLA4等免疫刹车分子，但有趣的是，在HIF-1α主导的肿瘤中PD-L1主要由HIF-1α调控，而在肾癌等HIF-2α主导的肿瘤中则反之。

代谢武器库
HIF通过三重打击建立免疫屏障：1）乳酸抑制T细胞功能；2）上调CD39/CD73将ATP转为免疫抑制性腺苷；3）激活ENT4外排腺苷。针对这些靶点的药物（如A2AR拮抗剂）与免疫检查点抑制剂联用，正在临床试验中展现潜力。

靶向HIF的治疗突破
HIF-2α抑制剂belzutifan的获批（2021年）具有里程碑意义。这种能精准插入HIF-2α PAS-B结构域的小分子，在VHL相关肿瘤中显示出显著疗效，贫血等副作用也较抗血管药物更易管理。但耐药性问题（如临床中观察到的2例进展病例）提示我们，针对HIF-1α或开发双靶点抑制剂可能是未来方向。

这场针对HIF三轴系统的抗癌战争才刚刚打响。随着对HIF亚型特异性、时空表达规律和耐药机制的深入理解，更精准的组合治疗方案或将改写癌症治疗格局。从血管靶向到免疫调节，从代谢干预到直接抑制HIF，多管齐下的策略或许能最终攻克这个"癌症帮凶"。