综述：GDF15：从癌症恶病质的生物标志物到治疗靶点

这篇综述深入探讨了生长分化因子15（GDF15）在癌症恶病质（cachexia）中的双重角色：既是疾病进展的生物标志物，又是潜在治疗靶点。文章系统梳理了GDF15通过GFRAL受体调控代谢（如食欲抑制、β-肾上腺素能信号激活）和免疫抑制的机制，并总结了靶向GDF15的抗体（如visugromab、ponsegromab）在逆转免疫治疗耐药和改善患者体重方面的临床突破。

　　

GDF15：从生物标志物到癌症恶病质的治疗靶点

癌症恶病质：未满足的临床需求

癌症恶病质是一种复杂的代谢紊乱综合征，特征为进行性骨骼肌流失（伴或不伴脂肪减少）和功能损伤。根据国际共识，其分为三个阶段：前恶病质期（体重未明显下降）、恶病质期（6个月内体重下降>5%）和难治性恶病质期（预期生存期<3个月）。胰腺癌、食管癌等患者中恶病质发生率高达80%，而传统营养支持无法逆转这一进程。值得注意的是，最新研究发现胰腺癌患者在确诊前数月已出现肌肉和脂肪流失，提示恶病质可能是癌症早期事件。

GDF15的动态表达与调控

作为TGF-β超家族成员，GDF15在生理状态下表达较低（健康成人血清浓度约0.5-2.2 ng/ml），但在应激（如线粒体功能障碍、化疗）、妊娠（第三 trimester可达70 ng/ml）及癌症（晚期患者可达10 ng/ml）时显著升高。其转录受p53、EGR1等调控，并通过整合应激反应（ISR）通路激活。有趣的是，β-地中海贫血患者GDF15水平异常升高（均值66 ng/ml），而转基因小鼠实验显示GDF15可延长寿命并改善代谢，暗示其具有保护性作用。

GDF15-GFRAL信号轴：代谢调控的核心

GFRAL作为GDF15的唯一已知受体，集中表达于延髓最后区（area postrema）和孤束核。当GDF15水平超过阈值时，通过激活RET酪氨酸激酶引发：

1. 食欲抑制与恶心：临床前研究显示，阻断GDF15可缓解顺铂化疗导致的呕吐（非人灵长类模型中呕吐频率降低70%）
2. 能量代谢重编程：通过β-肾上腺素能信号促进肝脏甘油三酯输出和肌肉钙无效循环，增加能量消耗
3. HPA轴激活：升高糖皮质激素水平，加剧分解代谢

癌症中的双重角色：免疫逃逸与代谢劫持

肿瘤微环境中的癌细胞、成纤维细胞和免疫细胞均可分泌GDF15。其通过以下途径促进肿瘤进展：

• 免疫抑制：减少CD8⁺ T细胞浸润（抑制LFA-1整合素活化）、促进Treg细胞扩增
• 代谢劫持：诱导脂肪组织脂解和肌肉萎缩，为肿瘤提供能量
  TRACERx研究显示，非小细胞肺癌恶病质患者肿瘤组织GDF15表达量是非恶病质患者的3.2倍，且血浆GDF15水平与肌肉流失显著相关。

临床转化：从机制到疗法

两项突破性临床试验验证了靶向GDF15的价值：

1. Visugromab（抗GDF15抗体）：在PD-1耐药患者中实现客观缓解率24%，且GDF15>1.5 ng/ml亚组体重增加更显著
2. Ponsegromab：12周治疗使恶病质患者平均增重2.81 kg（400 mg组），恶心发生率从16%降至4%

展望与未解之谜

尽管GDF15靶向治疗展现出潜力，仍存在关键问题：

• 保护性与病理性作用的浓度阈值如何界定？
• β-肾上腺素能信号是否可作为协同靶点？
• 妊娠期超高GDF15水平（>40 ng/ml）的耐受机制能否转化应用于癌症？
  随着更多临床数据的积累，GDF15调控网络有望成为突破癌症恶病质治疗瓶颈的关键。