IL-18武装的CAR-T细胞：突破淋巴瘤治疗耐药瓶颈的新型免疫疗法

针对常规CAR-T疗法失效的淋巴瘤患者，研究人员开发了分泌IL-18的18.CAR-T细胞，通过临床研究证实其ORR达81%（CR 52%），可逆转T细胞功能障碍并重塑免疫抑制微环境（TME），为下一代CAR-T疗法提供更安全有效的工程化策略。

　　

在癌症免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但面临两大困境：一是治疗后复发患者常出现T细胞功能障碍，二是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会削弱疗效。尤其令人棘手的是，约30-50%的淋巴瘤患者对CD19靶向的常规CAR-T治疗产生耐药性，其中恶性B细胞往往仍保留CD19表达，提示耐药机制主要源于T细胞功能衰竭而非抗原丢失。这一临床难题亟需创新解决方案。

美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的Yan-Ruide Li^D和Lili Yang团队在《TRENDS IN Cancer》发表的研究，开创性地将IL-18细胞因子工程化技术与CAR-T结合，开发出18.CAR-T细胞。这种新型疗法不仅能激活内源性T细胞，还能将抑制性巨噬细胞重编程为促炎表型，形成"一箭双雕"的治疗效果。临床试验数据显示，在既往CD28或4-1BB共刺激域CAR-T治疗失败的淋巴瘤患者中，18.CAR-T仍能实现81%的客观缓解率，其中完全缓解（CR）比例高达52%，且安全性优于IL-15等其他细胞因子修饰方案。

研究采用三大关键技术：1）构建含4-1BB共刺激域和IL-18分泌模块的 armored CAR载体；2）在复发/难治性CD19⁺ B细胞淋巴瘤患者（NCT04684563）中进行剂量递增试验；3）通过流式细胞术监测CAR-T细胞体内扩增动力学与免疫亚群变化。特别值得注意的是，研究团队发现既往接受CD28-CAR-T治疗的患者对18.CAR-T响应更佳，这为临床序贯治疗策略提供了重要线索。

IL-18 engineering in CAR-T cell therapy

研究揭示IL-18通过双重机制增强疗效：一方面直接促进CAR-T细胞向T-bet^high FoxO1^low效应表型分化，增强干扰素γ（IFN-γ）分泌；另一方面通过NF-κB和MAPK通路激活肿瘤浸润淋巴细胞，并减少调节性T细胞（Treg）和M2型巨噬细胞。临床数据显示18.CAR-T峰值扩增发生在输注后7-30天，且细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅62%（均为1-2级），远低于IL-15方案。

Clinical comparison of 18.CAR-T vs.15.CAR-T cells

与靶向GPC3的15.CAR-T相比，18.CAR-T展现出独特优势：虽然两者都能增强细胞持久性，但IL-18组无需启用诱导性半胱天冬酶9（iC9）安全开关，且神经毒性（ICANS）发生率仅14%。机制研究表明，IL-15会通过CD40-CD40L途径加剧CAR-T细胞与巨噬细胞的致病性互作，而IL-18反而能将这些巨噬细胞转化为抗肿瘤表型。

这项研究开创了细胞因子工程化CAR-T的新范式，其科学价值体现在三方面：首先，临床验证IL-18能挽救常规CAR-T治疗失败病例；其次，揭示共刺激域选择（CD28 vs 4-1BB）影响序贯治疗响应；最后，建立安全可控的细胞因子分泌方案。未来研究可探索IL-18与IL-21等因子的协同组合，或开发肿瘤微环境响应型智能分泌系统，进一步推动下一代免疫细胞疗法的发展。