综述：时间作为危险信号促进有丝分裂后G1期阻滞

这篇综述创新性地提出"时间作为危险信号"的概念，系统阐述了纺锤体组装检查点（SAC）延长激活通过MDM2-p53-USP28-53BP1通路触发G1期阻滞的分子机制。作者揭示了MDM2作为"分子计时器"监测有丝分裂时长，当有丝分裂超过60-90分钟阈值时，MDM2耗竭导致p53稳定化，进而通过p21诱导细胞周期退出，该通路在癌症和发育障碍中具有重要病理意义。

　　

时间作为危险信号：有丝分裂延长触发G₁期阻滞的新范式

有丝分裂中时间概念的演变

细胞周期检查点通过阻止受损DNA的复制和遗传来维持基因组稳定性。传统观点认为检查点通过阻断细胞周期相变或促进细胞周期退出来发挥作用。然而最新研究发现，纺锤体组装检查点（SAC）在中期延长监控可作为危险信号，触发后续G₁期细胞周期阻滞。关键证据表明，当有丝分裂延迟超过约90分钟阈值时，即使未检测到DNA损伤，也会通过p53依赖机制诱导G₁期阻滞。这一现象在非整倍体细胞中尤为显著，染色体排列延迟导致的中心体相关蛋白E（CENP-E）驱动蛋白抑制同样会引发类似阻滞。

MDM2：分子计时器的发现

MDM2作为p53的E3泛素连接酶，在正常条件下通过持续泛素化维持p53低水平。其独特之处在于：

1. 半衰期短（<30分钟），需持续合成维持稳态浓度
2. 有丝分裂期间蛋白质合成停止但降解持续，导致MDM2水平下降
3. 通过自催化泛素化实现自主性降解，不受APC/C调控

实验证实，在正常有丝分裂（<60分钟）后，G₁期子细胞含有足够MDM2抑制p53活性；而当有丝分裂超过60-90分钟阈值时，MDM2耗竭形成"机会窗口"，使p53得以稳定并诱导p21依赖的G₁期阻滞。使用MD-224 PROTAC药物人为降解MDM2可模拟延长有丝分裂效果，而MDM2过表达则能提高时间阈值。

USP28-53BP1：有丝分裂秒表复合物

中心体缺失研究发现，PLK4抑制导致的渐进性有丝分裂延迟会激活由USP28-53BP1-p53-p21组成的信号轴。该复合物具有以下特征：

• 被PLK1磷酸化调控，可整合多次有丝分裂延迟记忆
• 癌症相关WIP1突变可抑制该通路，而WIP1抑制剂可逆转此效应
• 可能通过去泛素化p53或增强其转录活性发挥作用

值得注意的是，USP28-53BP1与MDM2形成拮抗平衡：MDM2浓度下降时，秒表复合物帮助设定p53激活阈值；在超数中心体情况下，caspase-2/PIDDosome通过切割新合成MDM2进一步强化阻滞。

疾病关联与治疗展望

该通路在癌症中呈现双重作用：

• 保护作用：p53野生型细胞通过该通路清除基因组不稳定细胞
• 促癌作用：p53突变或MDM2扩增的肿瘤细胞可逃避时间监控

临床数据显示，约7%的肉瘤存在MDM2扩增，这些肿瘤虽然保留通路功能但时间阈值提高。在发育障碍方面，小鼠模型证明p53稳定化可导致小头畸形等表型，而p53敲除可挽救中心体缺失引起的脑发育缺陷。

未来研究需解决：

1. 阻滞细胞是否可重新进入周期
2. 如何维持p53转录活性对抗MDM2负反馈
3. DNA损伤与有丝分裂计时器的交叉调控机制
   这些发现为开发针对MDM2-p53通路的抗癌药物提供了新思路，特别是对MDM2扩增的p53野生型肿瘤。