基于人群生物库数据的变异致病性证据提取与校准研究

这项研究利用英国生物银行469,803名参与者的数据，针对18种临床可干预疾病相关的41个基因，通过计算变异水平疾病富集比值比(OR)，建立了ACMG/AMP框架下PS4证据强度的量化标准。研究发现2.6%（N=12,350）参与者携带具有至少中等致病性证据的VUS变异，其中12.4%的LDLR基因VUS可重新分类为可能致病，为基因组医学的变异解读提供了新范式。

　　

在基因组医学领域，变异表型影响的证据体系仍存在空白，即便对于单基因疾病相关基因也是如此。这项开创性研究另辟蹊径，通过挖掘英国生物银行(UK Biobank)近47万人的群体数据，对18种临床可干预单基因表型相关的41个基因展开系统分析。

研究团队开发了创新的变异水平疾病富集比值比(OR)计算方法，发现ClinVar标注的致病性与良性变异在11种表型中存在显著OR差异。更精彩的是，研究者首次将群体OR值与美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG/AMP)指南中的PS4证据标准精准对接，证实OR值可达到"中等"、"强"甚至"极强"证据等级——这个发现就像为变异解读安装了一把可量化的标尺。

数据分析揭示了一个惊人事实：每100人中就有2.6人携带具有中等以上致病性证据的未明确意义变异(VUS)，这些"沉睡的定时炸弹"可能预示着未被识别的疾病风险。以LDLR基因为例，通过整合计算预测、功能实验和群体OR证据，12.4%的罕见VUS成功晋级为"可能致病"——这相当于为家族性高胆固醇血症患者点亮了诊断明灯。

这项研究最激动人心之处在于，它开创了利用群体规模数据规模化解决VUS重分类难题的新范式。就像建立了一个变异解读的"罗塞塔石碑"，为精准医疗时代的基因组数据解读提供了可推广的标准化解决方案。