综述：AML免疫悖论：解码逃逸通路及开创性检查点、疫苗和联合治疗策略

这篇综述系统解析了急性髓系白血病(AML)通过HLA下调、PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点及MDSCs介导的免疫逃逸机制，重点探讨了免疫检查点抑制剂(ICIs)、DC疫苗与去甲基化药物(HMAs)联用的治疗策略，为克服AML免疫抑制微环境(TME)提供了多靶点干预新思路。

　　

AML免疫悖论：解码逃逸通路与治疗突破

免疫逃逸机制：多维度免疫屏障

急性髓系白血病(AML)构建了精密的免疫抑制网络，通过下调HLA分子表达破坏抗原呈递，同时高表达PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子。其中，PD-1/PD-L1轴通过诱导T细胞耗竭发挥关键作用——AML母细胞在IFN-γ刺激下上调PD-L1，与T细胞表面PD-1结合后抑制TCR信号传导，导致IL-2、IFN-γ等效应细胞因子分泌减少。TIM-3-Gal-9通路则通过激活MAPK/ERK和PI3K/AKT促凋亡途径，选择性清除Th1淋巴细胞。

自然杀伤(NK)细胞功能同样遭受系统性破坏：AML细胞分泌的TGF-β微泡可下调NKG2D受体表达，而非经典HLA-G分子通过结合KIR-2DL4抑制NK细胞活性。髓系来源抑制细胞(MDSCs)构成免疫抑制的中枢环节，其分泌的IDO通过色氨酸代谢途径消耗微环境中的必需氨基酸，同时生成的犬尿氨酸促进T_reg分化，形成双重免疫抑制。

检查点抑制剂：突破免疫封锁

PD-1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)与去甲基化药物阿扎胞苷联用，在TP53突变AML中展现出特殊优势——临床II期数据显示中位生存期达10.5个月。机制上，阿扎胞苷可上调肿瘤相关抗原和PD-L1表达，增强T细胞识别。CD47单抗magrolimab通过阻断"别吃我"信号，使巨噬细胞突破SIRPα介导的吞噬抑制，与阿扎胞苷联用在高危MDS患者中达到91%的复合完全缓解率。

新兴靶点如TIGIT和LAG-3正成为研究热点。临床前研究表明，TIGIT/CD96双阻断可显著增强NK细胞对AML母细胞的杀伤活性，而LAG-3抑制能逆转难治性病例中的T细胞功能障碍。VISTA作为表达于MDSCs的新型检查点，通过Gal-9相互作用促进免疫耐受，其抑制剂GSK3745417已进入临床评估。

治疗性疫苗：唤醒免疫记忆

基于WT1抗原的疫苗策略取得显著进展。WT1 mRNA电穿孔树突状细胞(DC)疫苗使缓解期AML患者5年生存率达75%，其机制与WT1特异性CD8⁺T细胞扩增相关。多表位疫苗如同时靶向WT1和PRAME的DC疫苗，通过增加抗原覆盖度减少免疫逃逸。DC-AML融合疫苗作为个体化方案，在I/II期试验中成功诱导骨髓内白血病特异性T细胞扩增，延长无复发生存。

蛋白疫苗如PR1肽段在HLA-A2限制性AML患者中诱导分子缓解，而RHAMM-R3疫苗可降低29%患者骨髓原始细胞比例。最新开发的KIT突变多表位疫苗在临床前模型中显示出强免疫原性，为FLT3-ITD突变患者提供潜在选择。

联合策略：协同破解耐药

表观遗传调控与免疫治疗的结合展现独特优势。地西他滨可诱导NY-ESO-1等癌睾抗原表达，与PD-1抑制剂联用时，T细胞反应强度提升3倍。STING激动剂DMXAA通过激活I型干扰素通路增强T细胞浸润，与检查点抑制产生协同效应。

靶向药物组合方面，FLT3抑制剂吉列替尼(gilteritinib)可增加CD8⁺CD279⁺T细胞比例，而BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)通过破坏免疫细胞稳态增强抗原呈递。IDH1/2抑制剂则可能逆转R-2-HG代谢物积累导致的T细胞功能抑制。

挑战与展望

当前面临的主要障碍包括白血病干细胞(LSCs)的抗原表达缺失、治疗相关贫血等毒性反应，以及动态变化的免疫检查点表达谱。单细胞测序和AI预测模型正用于识别PD-L1⁺MDSCs等耐药标志物。CRISPR工程化CAR-T细胞通过敲除PD-1或插入IL-15转基因，有望解决TME介导的细胞耗竭问题。未来发展方向包括三特异性抗体设计、原位疫苗接种策略，以及基于新抗原负荷的个体化疫苗组合方案。