综述：探索白藜芦醇对肺癌干细胞的抑制潜力：跨癌症模型机制通路的范围综述

本综述系统整合白藜芦醇靶向肺癌干细胞（LCSC）的核心机制，填补该领域研究空白。通过分析Wnt/β-catenin、Notch、PI3K/Akt/mTOR和Hedgehog通路在多种癌症干细胞（CSC）中的作用，提出白藜芦醇通过下调β-catenin核转位（50μM）、抑制NICD释放、阻断Akt磷酸化及降低Gli表达，显著抑制LCSC自我更新与耐药性。特别揭示通路互作网络（如PI3K/Akt与Wnt通过GSK-3β串扰），为开发靶向CSC疗法提供新视角。

　　

引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的主要病因，具有高度异质性与治疗抵抗特性。其中肺癌干细胞（LCSC）亚群通过表达CD133、CD44、ALDH1等标志物，驱动肿瘤发生、转移及复发。传统化疗和放疗因靶向性不足导致严重副作用，而靶向药物面临耐药挑战。白藜芦醇（RV）——一种存在于葡萄和浆果中的天然多酚，因其抗炎、抗氧化及化学预防特性成为新兴抗癌候选物。本文聚焦RV对LCSC的调控机制，通过整合跨癌种研究数据，揭示其通过核心信号通路抑制肿瘤干性的分子基础。

癌症干细胞与信号通路互作网络

LCSC的自我更新、分化和耐药性受四大通路精密调控：

1. Wnt/β-catenin通路：异常激活促进LCSC干性维持。当Wnt配体结合Frizzled/LRP受体时，解离β-catenin降解复合体（含GSK-3β），使β-catenin在胞浆积累并入核结合TCF/LEF，激活c-Myc等靶基因。实验显示锂盐（LiCl）抑制GSK-3β可增强A549和H1299细胞球形成能力。
   

   

2. Notch通路：10%非小细胞肺癌（NSCLC）存在Notch突变。配体结合触发γ-分泌酶切割释放NICD，转位入核激活Hes/Hey基因。Notch1过表达增强ALDH1活性，Notch3则促进CD44⁺细胞球形成并与不良预后相关。
   

   

3. PI3K/Akt/mTOR通路：生长因子激活PI3K催化PIP₂→PIP₃，招募Akt至膜并被磷酸化激活。该通路通过抑制凋亡、促进糖酵解（如HK2上调）驱动LCSC存活。PTEN缺失导致通路持续激活，与NSCLC化疗抵抗直接相关。
   

   

4. Hedgehog（HH）通路：SHH配体结合PTCH解除SMO抑制，释放Gli转录因子（Gli1激活/Gli3抑制）。Gli1直接诱导EMT因子Snail，下调E-cadherin并上调ABCG2，促进LCSC侵袭。EGFR-TKI耐药细胞中Gli1表达显著升高。
   

   

白藜芦醇的多通路靶向效应

RV通过剂量依赖性方式（关键浓度50μM）调控上述通路：

• Wnt/β-catenin：下调β-catenin核转位及TCF4结合能力，抑制LiCl诱导的肿瘤球扩增（A549/H1299）。在乳腺癌干细胞中，40μM RV降低β-catenin/cyclin D1表达达70%。
• Notch：高浓度（30μM）下调Hes1/HeyL（骨肉瘤），80μM抑制Notch1/Hes-5（乳腺癌）。但低浓度（20μM）可能产生双向调节。
• PI3K/Akt/mTOR：阻断EGFR磷酸化，抑制H460细胞HK2介导的糖酵解。衍生物RD2在100μM下调p-Akt/p-mTOR，诱导A549细胞凋亡率提升86.3%。
• Hedgehog：30μM降低肾癌干细胞中SMO/Gli1表达，阻断SHH-Gli1-Snail轴逆转EMT（胃癌SGC-7901细胞）。

通路互作与治疗意义

RV的协同效应源于通路串扰：

• PI3K/Akt与HH：mTOR-p70S6K磷酸化释放Gli1-SUFU复合体，双通路抑制可阻断胶质瘤干细胞增殖。
• Notch与HH：Hes1调控Gli1转录，Notch抑制增强SHH信号。
• Akt与Wnt：Akt磷酸化抑制GSK-3β，稳定β-catenin。RV通过抑制Akt间接调控Wnt通路。
  
  

局限与展望

当前研究存在LCSC标记物鉴定局限（如CD133/ALDH1特异性不足）及RV剂量效应差异（结肠癌需55μM抑制Gli1）。未来需结合类器官模型和纳米递送系统优化RV靶向策略，同时探索其与免疫检查点抑制剂的协同潜力。

结论

白藜芦醇通过多靶点干预Wnt/β-catenin、Notch、PI3K/Akt/mTOR和Hedgehog通路及其互作网络，有效抑制LCSC干性维持与EMT进程。50μM为关键调控浓度阈值，其衍生物设计（如YI-12）可增强对ErbB2/PI3K通路的抑制。整合多组学分析RV在肿瘤微环境中的动态响应，将为临床转化提供新范式。