缺氧神经干细胞来源的细胞外囊泡通过传递miR-210增强血管性痴呆的神经元可塑性

本研究针对血管性痴呆(VD)缺乏有效治疗手段的现状，探索了缺氧神经干细胞(NSCs)来源的细胞外囊泡(EVs)的治疗潜力。研究人员发现缺氧通过HIF-1α/RAB27A轴促进NSC-EVs分泌富含miR-210的囊泡，这些囊泡通过靶向SPRED1激活Ras/MAPK通路，显著改善VD小鼠的认知功能和突触可塑性。该研究为VD治疗提供了新的细胞外囊泡疗法策略，发表于《Acta Neuropathologica Communications》。

　　

血管性痴呆(VD)作为第二大常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的20-25%，其病理特征主要是慢性脑低灌注导致的神经元损伤和突触可塑性下降。目前临床上缺乏有效的治疗手段，这促使研究人员将目光投向具有神经保护作用的神经干细胞(NSCs)。然而，NSCs移植存在免疫排斥和致瘤风险等问题，而NSCs分泌的细胞外囊泡(EVs)因其能穿透血脑屏障、稳定性高且安全性好，成为极具前景的治疗载体。

广东医科大学附属医院神经内科的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表的研究中，创新性地探索了缺氧预处理对NSC-EVs治疗效果的增强作用。研究人员发现脑组织慢性缺氧是VD的典型微环境特征，而缺氧恰好能促进NSCs的旁分泌作用。这一发现为开发基于缺氧预处理的NSC-EVs疗法提供了理论依据。

研究采用了多项关键技术：通过纳米颗粒追踪分析(NTA)和透射电镜(TEM)表征EVs特性；利用miRNA测序筛选缺氧NSC-EVs中的关键miRNA；建立双侧颈动脉结扎的VD小鼠模型；采用氧糖剥夺(OGD)神经元损伤模型；通过免疫共沉淀(Co-IP)验证HIF-1α与RAB27A的相互作用；使用Morris水迷宫(MWM)评估认知功能；结合高尔基染色和免疫荧光分析突触可塑性。

研究结果部分：
"Hypoxic conditions promoted the secretion and enrichment of miR-210 in NSC-EVs"：通过蛋白质组学分析发现缺氧NSCs中HIF-1α信号通路显著富集。miRNA测序显示miR-210在缺氧NSC-EVs中表达最高，比常氧NSC-EVs增加约3倍。

"The HIF-1a/RAB27A Axis mediated the release of miR-210-enriched NSC-EVs from hypoxic NSCs"：免疫共沉淀证实HIF-1α与RAB27A存在直接相互作用。缺氧通过HIF-1α/RAB27A轴促进多泡体(MVBs)与质膜融合，使NSC-EVs分泌量增加40%。

"Infusion of NSC-EVsHypoxia restored cortical and hippocampal miR-210 and normalized the cognitive function of VD model mice"：鼻内给予缺氧NSC-EVs可有效递送miR-210至海马和皮层神经元。MWM测试显示缺氧NSC-EVs治疗组小鼠找到平台的潜伏期比常氧NSC-EVs组缩短30%。

"MiR-210 mediated the NSC-EVsHypoxia-induced restoration of synaptic function in mice with VD"：高尔基染色显示缺氧NSC-EVs使VD小鼠树突棘密度增加2倍，突触后密度蛋白95(PSD95)表达量恢复至正常水平的85%。

"MiR-210 mediated the NSC-EVHypoxia-induced increase in neurite outgrowth by targeting SPRED1 and activating the downstream factors Ras/Raf-1 in OGD-injured neurons"：双荧光素酶报告基因证实miR-210直接靶向SPRED1的3'UTR。缺氧NSC-EVs通过抑制SPRED1，使Raf-1磷酸化水平提高60%，显著促进OGD神经元的存活和轴突生长。

这项研究首次阐明了缺氧通过HIF-1α/RAB27A轴调控NSC-EVs分泌的分子机制，并揭示了miR-210/SPRED1/Ras-MAPK通路在改善神经元可塑性中的关键作用。研究团队Qunwen Pan等提出的缺氧预处理策略，不仅显著提高了NSC-EVs的治疗效果，还为开发无细胞疗法治疗VD提供了新思路。该研究的创新点在于将缺氧微环境这一病理特征转化为治疗优势，通过"顺势而为"的策略增强EVs的治疗潜力。这些发现对阿尔茨海默病、帕金森病等其他神经退行性疾病的治疗也具有重要借鉴意义。