TDP-43蛋白病理驱动的额颞叶变性呈现进行性核上性麻痹综合征：一项拓展疾病谱系的神经病理学研究

本研究针对FTLD-TDP（额颞叶变性伴TDP-43病理）罕见表现为PSP（进行性核上性麻痹）综合征的临床诊断难题，通过回顾性分析270例FTLD-TDP病例，首次系统描述了5例FTLD-TDP-PSP患者的临床与病理特征。研究发现此类患者多表现为记忆障碍（80%）、帕金森症（80%）和早期跌倒（60%），但仅20%符合PSP诊断标准，揭示TDP-43病理可通过累及黑质-纹状体系统模拟PSP表型，为神经退行性疾病鉴别诊断提供新依据。

　　

在神经退行性疾病诊断领域，临床表型与病理基础的错位始终是重大挑战。传统认为进行性核上性麻痹（PSP）是tau蛋白病（tauopathy）的典型代表，其特征性表现为垂直凝视麻痹、姿势不稳和帕金森症。然而，Mayo Clinic脑库的研究团队在临床实践中发现，部分具有PSP综合征表现的患者，最终病理诊断却显示为额颞叶变性伴TDP-43病理（FTLD-TDP）——这种通常表现为行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）或语言障碍的疾病。这种"表型-病理"的显著差异促使研究人员开展系统性研究，以揭示TDP-43蛋白病理如何模拟tau蛋白病的临床表现。

Mayo Clinic的Aya Murakami和Shunsuke Koga等研究者对270例FTLD-TDP病例进行回顾性分析，筛选出5例临床诊断为PSP但病理确诊为FTLD-TDP的罕见病例（FTLD-TDP-PSP）。通过与10例经典PSP-RS（Richardson综合征）病例对比，发现FTLD-TDP-PSP患者虽表现出PSP核心症状（如帕金森症和早期跌倒），但仅20%符合国际运动障碍学会（MDS）的PSP诊断标准，且垂直凝视麻痹发生率（40%）显著低于PSP-RS组（100%）。神经病理学分析显示，60%病例存在黑质（substantia nigra）中重度神经元丢失，40%在纹状体出现TDP-43阳性神经元胞浆包涵体（NCI），这些发现为理解非tau蛋白病导致PSP样症状提供了直接证据。该研究发表于《Acta Neuropathologica Communications》，首次证实FTLD-TDP可独立于tau病理产生PSP综合征，对神经退行性疾病的临床诊断路径具有重要修正意义。

研究采用三项关键技术方法：1）基于Mayo Clinic脑库的270例FTLD-TDP病例队列进行临床资料回顾性分析；2）通过pTDP-43（pS409/410）免疫组化系统评估8个脑区病理改变；3）应用MDS-PSP诊断标准进行标准化临床表型分类。所有病例均排除共病tauopathy和运动神经元病。

临床特征分析显示FTLD-TDP-PSP组与PSP-RS组在发病年龄（66±4 vs 67±8岁）、病程（8.2±6.5 vs 6.7±2年）等基线指标无差异，但前者更易合并bvFTD症状（60% vs 30%）。值得注意的是，仅1例FTLD-TDP-PSP符合MDS probable PSP标准，而所有PSP-RS病例均满足该标准。影像学分析发现，FTLD-TDP-PSP组中脑萎缩率（20%）低于PSP-RS组（50%），但额颞叶萎缩更常见（40% vs 12.5%）。

神经病理学结果通过热图可视化（

）显示：病例1（唯一符合probable PSP标准者）在黑质和壳核（putamen）同时存在中重度神经元丢失与TDP-43病理；3例呈FTLD-TDP-A型病理（以新皮层Ⅱ层NCI为特征）；2例为B型（全皮层NCI）。典型病理改变包括：黑质神经元丢失伴游离黑色素沉积（

），以及基底节区广泛的pTDP-43阳性包涵体。

讨论与结论部分指出，本研究首次确立FTLD-TDP-PSP作为PSP综合征的新病因，其机制可能涉及：1）黑质-纹状体通路TDP-43病理导致运动障碍；2）皮质-基底节环路破坏引发姿势控制异常。特别值得注意的是，C9ORF72基因扩增病例表现出更典型的眼动障碍，提示遗传背景可能影响表型表达。这些发现不仅拓展了FTLD-TDP的疾病谱系，更对临床实践提出警示——不符合PSP诊断标准的"非典型PSP"患者需考虑FTLD-TDP可能。未来研究需通过生物标志物开发（如TDP-43 PET）提高生前诊断准确性，并为靶向TDP-43病理的治疗策略提供理论基础。