替尔泽肽治疗2型糖尿病患者的早期糖尿病视网膜病变恶化风险：一项真实世界队列研究

为解决GLP-1RA/GIP双受体激动剂替尔泽肽（tirzepatide）是否导致早期糖尿病视网膜病变恶化（EWDR）的临床争议，研究人员通过回顾性队列研究匹配3435例使用替尔泽肽≥180天的2型糖尿病患者，发现其显著增加增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）风险（OR 2.15），但对无视网膜病变者具有保护作用（OR 0.73）。该研究首次在真实世界中证实替尔泽肽的视网膜病变风险分层，为临床监测提供循证依据。

　　

糖尿病视网膜病变是2型糖尿病患者最棘手的微血管并发症之一，而近年来GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的广泛应用带来了血糖控制的新曙光，却也伴随着早期视网膜病变恶化（EWDR）的阴影。尤其当替尔泽肽（tirzepatide）——这种同时靶向GLP-1和GIP受体的"双靶点战士"横空出世时，其强效降糖作用（临床试验中HbA_1c降幅达2.58%）是否会导致更严重的EWDR，成为悬在临床医生心头的达摩克利斯之剑。尽管SURPASS系列临床试验未发现显著风险，但这些研究排除了中重度视网膜病变患者，且缺乏系统性视网膜筛查数据，使得真实世界中的风险评估迫在眉睫。

Imperial College London Diabetes Centre（英国伦敦帝国学院糖尿病中心）的Adam J. Buckley团队在《Diabetologia》发表了一项突破性研究。研究人员利用阿拉伯联合酋长国糖尿病中心的电子医疗记录，采用1:1倾向评分匹配，将3435例接受替尔泽肽治疗≥180天的患者与未暴露组对照，通过专业视网膜分级系统（基于ETDRS标准）评估了视网膜病变进展。研究创新性地引入英国NHS糖尿病眼筛查分级体系，并采用条件逻辑回归模型控制混杂因素。

主要技术方法包括：1）基于电子病历的回顾性队列设计，纳入标准为24个月内完成两次可评估视网膜筛查的成人2型糖尿病患者；2）1:1匹配基线特征（包括视网膜状态、HbA_1c等14项参数）；3）多重插补处理缺失数据；4）终点事件采用ETDRS标准分级（R0M0-R3M1）。

研究结果揭示三个关键发现：
1. 增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）新发风险倍增
在基线合并轻度NPDR伴黄斑水肿（R1M1）或中重度NPDR（R2M0/R2M1）的患者中，替尔泽肽组PDR发生率显著高于对照组（1.1% vs 0.5%），调整后OR值达2.15（95%CI 1.24-3.74）。值得注意的是，81.4%的暴露组患者曾使用过其他GLP-1RA（如司美格鲁肽），提示风险可能被低估。

2. 无病变者的保护效应
在基线无视网膜病变（R0M0）的个体中，替尔泽肽反而降低27%的新发视网膜病变风险（OR 0.73），这一"双刃剑"效应可能与血糖快速稳定后的长期血管保护有关。

3. 疾病进展的差异化影响
对于轻度NPDR（R1M0/R1M1）患者，替尔泽肽未显著增加疾病进展风险（OR 1.29，p=0.18）；而黄斑病变新发率在两组间无差异（3.4% vs 3.4%）。

讨论部分指出，该研究首次在真实世界中证实：替尔泽肽的视网膜风险具有明显的"基线分层效应"——对已有中重度视网膜病变者需警惕PDR风险（符合ETDRS转诊标准），而对无病变者反而可能获益。这一发现修正了SURPASS临床试验的结论，提示既往试验的低发生率可能与入组人群筛选偏倚有关。值得注意的是，研究人群平均基线HbA_1c仅7.28%，且84.4%曾使用GLP-1RA，这意味着在血糖控制较差或未使用过GLP-1RA的人群中，风险可能更高。

这项研究为临床实践提供重要指导：对于R1M1/R2病变患者，开始替尔泽肽治疗时应考虑加强视网膜监测（如每3月筛查）；而R0M0患者则可安心获益于其代谢改善作用。未来需进一步探索GIP受体激活在视网膜血管增生中的分子机制，以及与其他降糖药（如SGLT2i）的协同效应。