初潮年龄与不孕症关联：伊朗塔巴里队列人群的病例对照研究

本研究针对伊朗现有文献中初潮年龄(AAM)与不孕症关联的争议（如Delpishe报告早/晚初潮均增加风险，Jenabi却显示早初潮或具保护作用），利用塔巴里队列(Tabari Cohort Study)数据开展基于人群的病例对照研究。结果表明：早初潮(AAM<12岁)和正常初潮(12-16岁)女性不孕风险显著高于晚初潮组(>16岁)，调整混杂因素后比值比(OR)分别达3.36(95%CI:1.48-7.63)和2.90(95%CI:1.42-5.90)，且风险梯度随初潮提前而升高。此发现填补了北伊朗人群证据空白，为生殖健康干预提供关键流行病学依据。

　　

论文解读

在全球范围内，不孕症影响着约12.87%的育龄女性，而在伊朗这一比例高达10.5%，不仅造成个人心理负担，还与婚姻矛盾及生育率下降密切相关。女性生育力与关键生殖事件紧密相连，其中初潮年龄(Age at Menarche, AAM)作为青春期的标志，近年呈现提前或延迟趋势，引发对其长期影响的担忧。然而，AAM与不孕症的关联存在显著争议：部分研究（如韩国队列）指出早初潮会通过多囊卵巢综合征(PCOS)或卵巢储备下降增加不孕风险；另一些研究（如中国调查）却显示晚初潮反而与更高不孕率相关。伊朗本土证据更是矛盾重重——德尔皮什(Delpische)在伊lam省发现早初潮(OR=10.42)和晚初潮(OR=1.98)均显著提高风险，但杰纳比(Jenabi)的全国性研究提示早初潮可能具保护作用(OR=0.57)。这种不一致凸显了在伊朗独特社会环境下开展高质量研究的迫切性。

为厘清这一关键问题，马赞德兰医科大学（Mazandaran University of Medical Sciences）的研究团队依托波斯国家大型队列(PERSIAN Cohort)的子项目——塔巴里队列(Tabari Cohort Study, TCS)，开展了一项基于人群的病例对照研究。该研究纳入2015-2017年TCS登记的488对不孕（病例）与已育（对照）女性，通过严谨设计揭示：早初潮与正常初潮女性不孕风险显著高于晚初潮组，且存在明确的“初潮越早、风险越高”梯度。这一成果发表于《BMC Research Notes》，为生殖医学提供了重要流行病学证据。

核心方法

研究利用TCS基线数据，病例组为经临床确认的不孕女性（定义：无保护性行为1年未孕），排除手术或男性因素导致的不孕；对照组按1:1比例从已育女性中随机抽取。AAM分为早初潮(<12岁)、正常初潮(12-16岁)、晚初潮(>16岁)。数据分析采用SPSS 26软件，通过单因素及多因素逻辑回归（调整年龄、居住地、教育水平、体力活动水平、职业状态、初婚年龄、口服避孕药(OCP)使用史、流产史等混杂因素）计算比值比(OR)及95%置信区间(CI)。社会经济地位(SES)通过主成分分析(PCA)基于资产变量构建五等级指数。

研究结果

1. 人群特征差异
不孕组与对照组平均AAM分别为13.48±1.63岁和13.67±1.72岁（P=0.060），但分组比较显示不孕组早初潮比例更高（56.3% vs 43.8%）。不孕组女性更倾向居住城市（52.5% vs 47.5%, P=0.009）、初婚年龄更大（P<0.001）、OCP使用率更低（39.9% vs 60.1%, P<0.001），且流产史更多（59.9% vs 40.1%, P<0.001）。两组在教育水平、SES、体力活动、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)等指标无显著差异。

2. AAM与不孕风险的量化关联

• 未调整模型：早初潮组不孕风险为晚初潮组的2.93倍(95%CI:1.39-6.19)，正常初潮组为2.31倍(95%CI:1.22-4.40)，趋势检验P=0.014。
• 调整混杂因素后：风险进一步升高，早初潮组OR=3.36(95%CI:1.48-7.63, P=0.004)，正常初潮组OR=2.90(95%CI:1.42-5.90, P=0.003)，证实早初潮是独立风险因素且风险梯度显著。

结论与意义

本研究首次在北伊朗人群队列中验证了早初潮(AAM<12岁)与不孕症的强关联，其风险可达晚初潮女性的3倍以上。这一关联存在明确的生物学解释：早初潮可能通过加速卵巢储备耗竭（如Weghofer研究提示卵巢功能下降）、诱发PCOS（Ma的孟德尔随机化研究支持因果关联）或增加子宫内膜症风险（Nnoaham荟萃分析证实）等机制缩短生殖寿命。值得注意的是，与德尔皮什的早期报告不同，本研究未发现晚初潮增加不孕风险，反而显示其具保护作用，这可能源于TCS更严格的混杂因素控制（如SES量化、OCP使用和流产史调整）。

研究局限性包括回顾性AAM数据可能存在回忆偏倚（尽管初潮在伊朗文化中属重大事件，记忆准确性较高），以及晚初潮样本量较小(n=46)。未来需通过前瞻性队列或锚定回忆法（如结合教育里程碑）强化证据。

实践意义：结果为临床筛查高风险女性提供了新指标——初潮年龄≤12岁可作为不孕症预警信号，尤其在PCOS或卵巢功能评估中。同时，研究呼吁整合环境内分泌干扰物等潜在混杂因素的深入分析，以全面解析AAM对生育力的影响机制。这一证据不仅弥补了伊朗生殖健康研究的空白，更为全球不同人群的初潮年龄-不孕症关联提供了区域性验证，推动个体化生殖健康管理策略的发展。