综述：儿童周期性发热、口疮性口炎、咽炎和颈部腺炎（PFAPA）综合征——从发病机制到治疗策略的综合评述

这篇综述系统梳理了儿童周期性发热、口疮性口炎、咽炎和颈部腺炎（PFAPA）综合征的研究进展，重点探讨其多因素发病机制（涉及NLRP3炎症小体激活、Th1免疫失调及遗传易感性），并与家族性地中海热（FMF）、白塞病（BD）等疾病的交叉关联，同时对比分析了糖皮质激素、秋水仙碱、扁桃体切除术等治疗策略的临床价值。

　　

背景

周期性发热、口疮性口炎、咽炎和颈部腺炎（PFAPA）综合征是儿童最常见的非地中海地区周期性发热综合征，90%病例在5岁前发病。其特征为规律性高热发作（3-7天/次），伴随口疮性溃疡、咽炎和/或颈部淋巴结炎。尽管PFAPA通常可自愈，但其反复发作特性显著影响生活质量，部分症状可持续至成年期。

发病机制

免疫失调与炎症通路
PFAPA的发病核心是先天免疫异常，表现为NLRP3炎症小体过度激活，导致IL-1β和IL-6等促炎因子释放。急性期可见单核细胞和中性粒细胞标志物S100A8/9、MRP8/14升高，同时伴随Th1型免疫优势（CXCL9/10趋化因子上调）和调节性T细胞功能抑制。

遗传易感性
全基因组关联研究揭示PFAPA与IL12A（rs17753641）、STAT4（rs7574070）等基因变异相关，与白塞病（BD）共享部分遗传背景。地中海地区患者中，约20-52%携带MEFV基因杂合突变（如M694V），可能改变疾病表型但不满足FMF诊断标准。罕见变异如ALPK1（p.S924P）和CARD8-FS也被发现与家族性病例相关。

环境因素
扁桃体微生物组分析显示PFAPA患者中蓝藻菌富集，而链球菌减少，提示局部菌群失调可能触发免疫反应。维生素D缺乏（<50 nmol/L）与发作频率正相关，补充维生素D可降低发作严重度。母乳喂养超过6个月可能通过调节肠道菌群促进症状自发缓解。

临床表现与诊断

PFAPA发作呈"钟表样"规律，间隔2-8周，伴随38.5°C以上高热、渗出性咽炎（>90%）、颈部淋巴结肿大（75%）和<1cm的口疮溃疡（50%）。2019年Eurofever/PRINTO标准（敏感性93.4%，特异性91.7%）是目前最可靠的诊断工具，强调必须排除感染、免疫缺陷和周期性中性粒细胞减少症。

实验室检查显示发作期CRP、ESR升高而降钙素原正常，S100蛋白显著增高。淋巴细胞亚群分析可见CD4⁺/CD8⁺ T细胞减少，与Th1极化一致。

鉴别诊断

需重点区分：

• 单基因自身炎症疾病：FMF（腹痛+胸膜炎）、TRAPS（迁移性皮疹+肌痛）、MKD（腹泻+皮疹）
• 未分化复发性发热（SURF）：症状更异质且对扁桃体切除术反应差
• 链球菌性咽炎：抗生素有效且无规律周期
• 周期性中性粒细胞减少症：每21天出现中性粒细胞<500/μL

治疗策略

急性发作管理

• 糖皮质激素：泼尼松1-2 mg/kg可使85-95%患者在数小时内退热，但可能缩短发作间隔（25-50%病例）
• IL-1抑制剂：阿那白滞素（1-2 mg/kg）对难治性病例有效，但缺乏长期安全性数据

预防治疗

• 秋水仙碱（0.5-1 mg/天）：对MEFV携带者更有效，可减少50%发作频率
• 益生菌：唾液链球菌K12（SSK12）使年发作次数降低50%
• 扁桃体切除术：完全缓解率达63-97%，尤其适用于伴渗出性咽炎且激素敏感者

未来方向

IL-12/IL-23抑制剂（如乌司奴单抗）可能成为新靶点治疗选择。建立国际注册系统将有助于优化基于循证医学的分层治疗策略。