Erdafitinib通过TRIM25/泛素化途径降解FGFR4抑制三阴性乳腺癌肿瘤发生：机制与治疗潜力

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗选择有限、预后差的临床难题，揭示了选择性泛FGFR抑制剂Erdafitinib通过诱导TRIM25介导的FGFR1/4泛素化降解，激活ROS依赖的DNA损伤通路，显著抑制TNBC细胞增殖和肿瘤生长的分子机制。该研究为FGFR4高表达的TNBC患者提供了新的靶向治疗策略，发表于《Breast Cancer Research》。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，约占所有乳腺癌病例的10-15%。由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，化疗长期以来是TNBC患者的主要治疗选择。然而，化疗后残留病灶患者的临床结局显著恶化，肿瘤复发风险增加6倍，转移进展导致的死亡率升高12倍。尽管近年来PARP抑制剂Olaparib和抗体偶联药物Sacituzumab govitecan等靶向治疗取得进展，但TNBC的分子异质性和快速产生治疗耐药性的倾向，使得开发新型治疗靶点和策略迫在眉睫。

江南大学无锡医学院和江南大学附属妇女保健院的研究人员发现，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号通路的异常激活与TNBC的发生发展密切相关。公共数据库显示，FGFR4在所有乳腺癌亚型中过表达且与不良预后相关。Erdafitinib作为首个获FDA批准用于治疗转移性尿路上皮癌(mUC)的泛FGFR抑制剂，其在TNBC中的治疗潜力尚不明确。研究人员通过体外和体内实验模型，结合TNBC患者的临床数据，系统研究了Erdafitinib的抗肿瘤活性及其分子机制。

研究采用MTT法和克隆形成实验评估细胞活力，TUNEL法检测细胞凋亡，DCFH-DA探针分析活性氧(ROS)水平，免疫荧光和Western blot检测DNA损伤标志物γ-H2AX。通过免疫共沉淀(Co-IP)联合LC-MS/MS鉴定E3泛素连接酶，分子对接模拟蛋白相互作用，并建立MDA-MB-231异种移植小鼠模型验证体内疗效。此外，利用TCGA和GEO数据库分析FGFR1/4表达与临床预后的相关性。

研究结果显示，Erdafitinib以剂量依赖性方式显著抑制TNBC细胞增殖，IC₅₀为14.8-16.82μM，而对正常乳腺上皮细胞MCF-10A的毒性较低(IC₅₀=114.2μM)。机制上，Erdafitinib通过结合FGFR1/4(结合能分别为-8.3和-8.4 kcal/mol)，促进其与E3泛素连接酶TRIM25的相互作用，诱导FGFR1/4的泛素化修饰和内吞，最终通过溶酶体途径降解。这一过程伴随着下游AKT、STAT3和ERK信号通路的抑制。

值得注意的是，Erdafitinib处理还导致细胞内ROS水平升高和γ-H2AX表达增加，表明其通过氧化应激诱导DNA损伤。这种效应可被抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)逆转，证实了ROS依赖的作用机制。在动物实验中，Erdafitinib(20 mg/kg)显著抑制肿瘤生长，而TRIM25敲除则减弱了这一效果，验证了TRIM25在介导药物作用中的关键地位。

临床数据分析发现，FGFR4在TNBC组织中显著上调，且高表达与不良预后相关。功能实验显示，FGFR1和FGFR4共敲除对MDA-MB-231细胞具有协同细胞毒作用，进一步支持了同时靶向这两个受体的治疗价值。

该研究首次阐明Erdafitinib通过TRIM25依赖的泛素化-溶酶体途径降解FGFR1/4，同时激活ROS-DNA损伤通路，在TNBC中发挥双重抗肿瘤作用。这些发现不仅拓展了对FGFR信号调控的认识，还为FGFR4高表达的TNBC患者提供了新的治疗选择。鉴于Erdafitinib已在临床使用，其转化应用前景广阔，有望改善目前TNBC治疗面临的困境。