Imeglimin与empagliflozin对2型糖尿病氧化应激-炎症-器官应激轴影响的对比研究：一项随机对照试验

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者器官损伤的核心机制——氧化应激与炎症，首次对比了新型降糖药Imeglimin与SGLT2抑制剂empagliflozin对多器官保护作用的差异。通过24周随机对照试验发现，两种药物均能提升抗氧化能力(BAP)并降低炎症因子(TNFR1/2)，但仅empagliflozin显著改善肝纤维化指数(FIB-4)、血管硬度(CAVI)和心功能标志物(NT-proBNP)，揭示了SGLT2抑制剂通过"氧化还原-炎症-器官应激轴"发挥多靶点保护作用的独特优势。

　　

在2型糖尿病(T2DM)的复杂病理网络中，慢性高血糖引发的氧化应激和炎症反应如同"沉默的杀手"，持续损害着心脏、肝脏和血管等关键器官。尽管降糖药物能控制血糖，但不同药物对器官保护效果的差异仍是未解之谜。日本大学医学院与德岛大学的研究人员通过一项开创性研究，首次将目光聚焦于两种机制迥异的降糖药——线粒体功能调节剂Imeglimin和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂empagliflozin，揭示了它们在"氧化还原-炎症-器官应激轴"上的独特作用。

这项发表在《Discover Endocrinology and Metabolism》的研究采用24周随机对照设计，纳入76例T2DM患者，通过检测尿8-羟基脱氧鸟苷(u8-OHdG)、血清活性氧代谢物(d-ROM)等氧化应激标志物，结合肝纤维化指数(FIB-4)、踝肱血管指数(CAVI)等器官功能指标，系统评估了两种药物的多器官保护效应。关键技术包括：1)采用酶联免疫法测定血清/尿8-OHdG；2)分光光度法检测d-ROM和生物抗氧化潜能(BAP)；3)通过临床指标计算FIB-4等器官应激评分；4)统计分析采用多元线性回归模型。

研究结果
3.1基线特征
研究人群平均糖尿病病程9-13年，基线氧化应激标志物显著升高(d-ROM>300 U.CARR)，但肾功能保持良好(uACR<30 mg/gCr)。两组在钙通道阻滞剂使用率上存在差异(empagliflozin组51.2% vs imeglimin组25%)。

3.2主要结局
两种药物均导致u8-OHdG显著增加(empagliflozin组从12.6升至20.0 μg/gCr，p<0.001)，但肾小管标志物L-FABP无显著变化，提示氧化应激反应主要发生在全身而非肾脏局部。

3.3次要结局
糖代谢与器官保护
仅empagliflozin显著改善FIB-4(中位数从0.8降至0.7)、CAVI(8.5→8.5)和NT-proBNP(36→29.5 pg/mL)，而imeglimin仅显示NT-proBNP下降趋势。

氧化应激与炎症
两组均出现d-ROM升高但BAP同步增加，血清TNFR1/2显著降低(imeglimin组TNFR1从966.5降至837.5 pg/mL)，呈现"氧化应激-抗氧化"双相激活的mitohormesis(线粒体应激适应)现象。

机制关联
在empagliflozin组，△FIB-4与△TNFR1/2呈正相关，而△CAVI与△BAP呈负相关，提示其器官保护可能通过抗炎和抗氧化通路协同实现。

4 讨论与结论
这项研究首次揭示：1)两种药物均能激活机体抗氧化防御系统(BAP提升)，但empagliflozin在改善肝纤维化、血管弹性和心功能方面更具优势；2)empagliflozin的器官保护作用与炎症因子(TNFR1/2)下降和氧化还原平衡(d-ROM/BAP)改善显著相关；3)基线u8-OHdG水平和GLP-1受体激动剂使用是氧化应激标志物变化的独立预测因子。

这些发现为理解SGLT2抑制剂的"多器官保护"效应提供了新视角——通过调控"氧化还原-炎症-器官应激轴"，empagliflozin可能打破糖尿病并发症的恶性循环。尽管imeglimin显示出抗炎潜力，但其结构保护作用可能需要更长期观察。该研究为糖尿病个体化治疗提供了重要循证依据，特别对合并心肝疾病的高风险患者具有重要临床指导价值。