综述：通过外显子组测序诊断的非免疫性胎儿水肿中的溶酶体贮积症

这篇综述系统评估了外显子组测序（ES）在非免疫性胎儿水肿（NIHF）中诊断溶酶体贮积症（LSD）的价值，揭示LSD占NIHF遗传诊断病例的13%，其中黏多糖贮积症VII型（MPS VII/GUSB基因）占比最高（52%）。研究强调结合酶学检测可提升变异分类准确性，并指出75%的LSD相关NIHF病例存在家族复发史，为临床提供重要干预窗口。

　　

引言

胎儿水肿（HF）是一种危及生命的胎儿异常状态，定义为超声下两个及以上胎儿腔隙（如腹水、胸腔积液、皮肤水肿或心包积液）的异常积液。随着Rh(D)免疫应用的普及，非免疫性胎儿水肿（NIHF）已占水肿病例的90%。NIHF病因复杂，涉及综合征、神经肌肉疾病、代谢异常（如溶酶体贮积症/LSD）、心血管或血液系统异常等。

研究方法

通过扩展既往Meta分析（检索时限2000-2024年），纳入41项外显子组测序（ES）研究（共558例NIHF），严格遵循ACMG/ClinGen指南对LSD相关变异进行重新分类。重点关注ES诊断率、LSD亚型分布及临床表型关联。

核心发现

诊断率：

• 207/558例（37%）NIHF通过ES获得明确遗传诊断，其中27例（13%）为LSD
• LSD在总体NIHF中的检出率为5%，排除近亲婚配偏倚后降至3%

基因谱系：
9种LSD基因被鉴定，GUSB（MPS VII）占主导（14/27例），其次为SLC17A5（婴儿型唾液酸贮积症）和CTSA（半乳糖唾液酸贮积症）。值得注意的是，4例GUSB变异因证据不足被降级为VUS，提示需结合β-葡萄糖醛酸酶活性检测提升诊断准确性。

临床特征：

• 68%（21/31）为孤立性NIHF，伴发表现包括肝脾肿大（40%）和肾脏异常（40%）
• 75%（15/20）有水肿复发史，57%（12/21）存在近亲婚配

妊娠结局：
87%的病例以死胎（33%）或新生儿死亡（22%）告终，凸显产前诊断的紧迫性。

机制与干预

LSD引发NIHF的机制可能涉及肝脾肿大导致的静脉阻塞或心功能衰竭。目前针对MPS VII等LSD的宫内酶替代疗法（ERT）临床试验（如NCT04532047）正在进行，为改善预后提供新方向。

临床启示

建议对复发NIHF或近亲家系优先开展LSD筛查（图4流程）：

1. 超声发现肝脾肿大时测量胎儿肝长（参考Tongprasert标准）
2. 三重ES结合羊水酶学检测（如β-葡萄糖醛酸酶活性）
3. 阳性病例提供遗传咨询及PGT-M选择

局限与展望

研究受限于文献报道偏倚，部分病例因未行酶学验证可能导致诊断低估。未来需建立多中心队列以完善LSD在NIHF中的真实流行病学数据。