Gelsolin(GSN)在雌激素受体阳性乳腺癌中的关键作用：预后、化疗敏感性及免疫浸润的调控机制

本研究针对雌激素受体阳性乳腺癌(ER+BC)中Gelsolin(GSN)的调控机制展开深入探索，通过整合TCGA、METABRIC等多组学数据，结合孟德尔随机化(MR)和免疫浸润分析，首次揭示GSN通过调节Naive B细胞和M2巨噬细胞浸润影响肿瘤微环境，并显著提升 cisplatin等6种化疗药物敏感性。该发现为ER+BC的预后评估和个体化治疗提供了新靶点。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率的首位，其中雌激素受体阳性(ER+)亚型约占70%。尽管内分泌治疗显著改善了ER+乳腺癌患者的预后，但耐药和复发仍是临床面临的重大挑战。近年来，肿瘤免疫微环境的作用日益受到重视，特别是免疫细胞浸润与化疗敏感性的关联成为研究热点。然而，作为细胞骨架调控蛋白的Gelsolin(GSN)在ER+乳腺癌中的作用机制尚未明确。

广西医科大学附属南宁市第二人民医院乳腺甲状腺外科等机构的研究人员开展了一项开创性研究。通过整合TCGA(616例ER+肿瘤和113例正常组织)和METABRIC(1,497例ER+病例)数据库的转录组数据，结合孟德尔随机化(MR)和免疫共定位分析，首次系统阐明了GSN在ER+乳腺癌中的调控网络。研究发现GSN表达水平与患者预后显著相关，并通过调节特定免疫细胞浸润影响化疗敏感性。该成果发表于《Discover Oncology》，为ER+乳腺癌的精准治疗提供了新的分子标志物和干预靶点。

研究采用多组学整合分析策略：1)基于TCGA数据的差异表达分析(limma包)；2)利用GWAS数据库19,942个eQTLs和4,907个pQTLs进行孟德尔随机化分析(TwoSampleMR包)；3)通过CIBERSORT算法评估22种免疫细胞浸润；4)采用pRRophetic预测化疗药物敏感性；5)从人类蛋白质图谱(HPA)获取免疫组化验证数据。

差异表达与因果推断
分析发现ER+乳腺癌中存在303个上调基因和715个下调基因。MR分析鉴定出276个eQTLs和106个pQTLs，其中GSN在基因和蛋白水平均显示保护性作用(IVW p<0.05)。共定位分析证实GSN与ER+乳腺癌无共同变异位点(PP.H4.abf=1.01%)，提示其作用可能通过转录调控而非遗传变异实现。

临床意义验证
免疫组化显示GSN在正常乳腺组织的腺上皮细胞膜/质中表达，而在癌组织中缺失。生存分析表明高GSN表达显著改善无复发生存期(METABRIC队列p=0.023；KM-Plotter p=0.001)。年轻患者(<45岁)和小肿瘤患者GSN表达更高(p<0.05)，但与淋巴结转移无关。

化疗敏感性突破
GSN高表达显著增强对cisplatin、docetaxel等6种化疗药物的敏感性(p<0.05)。机制研究表明，GSN可能通过促进免疫原性细胞死亡(ICD)增强化疗效果，而耐药细胞中GSN切割障碍会导致凋亡抑制。

免疫微环境调控
CIBERSORT分析揭示GSN与Naive B细胞浸润呈正相关，与M2型巨噬细胞呈负相关。基因集富集分析(GSEA)显示高GSN组显著富集于ECM-受体相互作用等通路，提示其可能通过改变基质微环境影响免疫监视。

这项研究首次建立了GSN在ER+乳腺癌中的多维度调控网络：1)确认GSN是独立的保护因子，其低表达促进肿瘤进展；2)阐明GSN通过调节M2巨噬细胞极化影响免疫抑制微环境；3)发现GSN表达水平可预测化疗响应。局限性在于缺乏体内外实验验证，且TCGA队列的预后相关性未达显著性。未来研究可探索GSN调控免疫细胞浸润的具体机制，以及其作为联合治疗靶点的临床转化价值。这些发现为ER+乳腺癌的预后分层和个体化治疗提供了新的理论基础和干预策略。