O-异戊烯基查尔酮通过诱导线粒体功能障碍抑制胃癌细胞增殖并激活凋亡的机制研究

本研究针对胃癌治疗药物匮乏的现状，合成11种新型O-异戊烯基查尔酮(O-prenylchalcones)，通过MTT、流式细胞术等实验证实其能通过诱导线粒体膜电位(ΔΨm)丧失、激活caspase-3/7及升高ROS水平显著抑制AGS胃癌细胞增殖并诱导凋亡。分子对接预测其与MMP11、HOXA1等胃癌相关蛋白的高亲和力结合，为开发新型胃癌靶向药物提供实验依据。

　　

胃癌作为全球第六大高发恶性肿瘤，每年导致近77万患者死亡，现有化疗方案存在毒性大、易耐药等瓶颈问题。查尔酮(Chalcones)这类天然/合成来源的α,β-不饱和酮化合物，因其广谱抗癌活性成为药物开发热点，但针对胃癌的分子机制研究仍存空白。墨西哥自治大学和墨西哥城自治大学的研究团队在《Discover Oncology》发表创新性研究，通过系统设计合成25种O-异戊烯基查尔酮衍生物，首次揭示其对胃癌细胞的精准杀伤机制。

研究采用MTT法测定细胞活力、Annexin V-FITC/PI双染检测凋亡、MitoOrange染料标记线粒体膜电位、CellROX试剂盒量化ROS水平等关键技术，结合ADMETlab 2.0预测化合物药代动力学特性，并通过分子对接模拟与18种胃癌相关蛋白的相互作用。

O-异戊烯基查尔酮抑制胃癌细胞活力
通过Claisen-Schmidt缩合反应合成11种可溶性衍生物，MTT实验显示化合物7j的IC₅₀最低（31.99 μM），含2-Cl取代基和O-异戊烯氧基的结构表现出最强细胞毒性。

抗增殖与促凋亡效应
化合物7e/7a/7j处理48小时后，晚期凋亡细胞比例分别提升28.4%、24.7%和18.2%，同时caspase-3/7活性显著增强（p<0.0001），证实其通过线粒体途径激活程序性死亡。

线粒体功能障碍机制
流式细胞术显示7a处理组ΔΨm丧失最显著（p<0.0001），伴随ROS水平升高2.3倍，表明氧化应激是触发凋亡的关键因素。

靶点预测与分子对接
HOXA1蛋白与7j形成氢键（TRP383/LYS392）和π-烷基相互作用（LYS392），结合能达-8.8 kcal/mol，提示其可能通过干扰HOXA1介导的肿瘤进展通路发挥作用。

该研究不仅阐明O-异戊烯基查尔酮通过线粒体-ROS-caspase轴杀伤胃癌细胞的分子机制，更通过计算机辅助药物设计筛选出高活性先导化合物。特别值得注意的是，含邻位吸电子基团（7j的2-Cl、7a的2-NO₂）的衍生物表现出最优抗癌活性，这为后续结构优化提供了明确方向。研究填补了查尔酮类化合物在胃癌靶向治疗领域的研究空白，其预测的HOXA1等新型作用靶点值得在动物模型中进一步验证。