综述：肺癌生物标志物全景分析

这篇综述系统梳理了肺癌生物标志物（如EGFR、ALK、PD-L1等）在非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗中的应用，涵盖靶向治疗（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗体药物偶联物（ADCs）的临床价值，并探讨了液体活检和耐药机制等前沿进展。

　　

引言

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，过去50年生存率的提升得益于低剂量CT筛查、免疫治疗和生物标志物指导的精准治疗。根据GLOBOCAN 2022数据，晚期诊断仍是高死亡率的主因，但分子分型技术的进步显著改善了患者预后。

生物标志物检测技术：NGS与免疫组化的博弈

下一代测序（NGS）可同时检测EGFR、KRAS、BRAF^V600E等驱动基因变异，而免疫组化（IHC）凭借低成本和高可及性，仍是ALK/ROS1重排和PD-L1评估的金标准。巴西等发展中国家通过药企合作项目弥补检测缺口，但MET/HER2等靶点检测仍局限在科研机构。

靶向治疗生物标志物

EGFR：19号外显子缺失和L858R突变占突变类型的85%，奥希替尼（Osimertinib）可克服T790M耐药，但MET扩增和C797S突变导致继发耐药。
ALK：EML4-ALK融合多见于年轻患者，阿来替尼（Alectinib）的CNS渗透性优于克唑替尼（Crizotinib）。
KRAS：G12C突变占40%，索托拉西布（Sotorasib）和Adagrasib为后线治疗带来突破。
罕见靶点：NTRK融合（0.3%）、NRG1融合（与ErbB通路相关）和MET外显子14跳跃突变（2-3%）的靶向药物研发方兴未艾。

免疫治疗生物标志物

PD-L1：22C3/SP142等抗体检测的异质性、冷缺血时间等前处理因素影响判读一致性。
肿瘤突变负荷（TMB）：与微卫星不稳定性（MSI-H）共同预测免疫疗效，但Panel检测标准尚未统一。
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：CD8⁺细胞在侵袭前沿的密度与预后正相关，但评估标准待规范。

抗体药物偶联物（ADCs）新靶点

HER2：T-DXd（Fam-Trastuzumab Deruxtecan）获批用于HER2过表达（IHC 3+）实体瘤，内吞增强机制克服传统耐药。
Trop-2：在67.6%肺鳞癌中过表达，Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）的疗效与表达水平无明确相关性。

液体活检的崛起

ctDNA检测在组织不足时优势显著，MSK-ACCESS panel灵敏度达80%，但低频突变（VAF<1%）检出仍是挑战。

耐药机制与联合策略

STK11/KEAP1突变导致免疫治疗原发耐药，而EGFR/MET双靶点联合（如Amivantamab+化疗）在奥希替尼耐药人群中显示PFS获益。

结论

从IHC到NGS，从单靶点到多组学，肺癌生物标志物正推动治疗范式革新。未来需解决检测标准化、耐药监测和可及性问题，尤其在中低收入国家。