氯胺酮及其对映体在难治性抑郁症治疗中的突破：个性化精神医学的新曙光

本刊推荐：针对传统抗抑郁药疗效不佳的临床困境，研究人员系统评估了氯胺酮及其对映体（Esketamine/Arketamine）在难治性抑郁症(TRD)和自杀意念(SI)治疗中的差异化疗效。通过荟萃分析、FAERS数据库挖掘和fMRI技术，证实R-对映体Arketamine具有更持久的抗抑郁效果且副作用更小，同时发现皮质醇水平和脑功能连接可作为疗效预测标志物，为精准医疗提供新思路。

　　

抑郁症治疗领域正面临重大挑战，约三分之一的患者对现有抗抑郁药物反应不佳，这种治疗抵抗性抑郁症（TRD）患者往往伴随严重的自杀意念（SI），传统药物需要数周才能起效。更棘手的是，部分患者在等待药物起效期间就可能发生悲剧性后果。这种临床困境催生了人们对速效抗抑郁药物的迫切需求，而麻醉剂氯胺酮（Ketamine）及其对映体的出现，为破解这一难题带来了曙光。

中国科学院心理研究所和天津医科大学总医院的研究团队在《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》发表综述，系统梳理了氯胺酮家族药物的研究进展。研究采用多维度证据整合策略，包括29项研究的系统评价、FAERS药物不良反应数据库分析、动态功能连接fMRI技术，以及针对炎症因子和皮质醇的生化检测，构建了从分子机制到临床疗效的完整证据链。

在"氯胺酮对映体的差异化疗效"部分，研究对比了三种形式：美国FDA已批准的S-对映体Esketamine鼻喷雾剂、消旋氯胺酮（Rac-Ketamine）和新兴的R-对映体Arketamine。荟萃分析显示，消旋氯胺酮在急性SI缓解率上显著优于安慰剂或咪达唑仑（效应量d=0.72，p<0.01），但Esketamine的长期抗自杀效果存在争议。值得注意的是，FAERS数据库分析揭示Esketamine可能存在滥用倾向和自杀风险增加等不良反应。相比之下，Arketamine在初步临床试验中展现出独特优势：单次输注即可产生持续7天的抗抑郁效果，且几乎不引起分离性症状，其安全性显著优于其他两种形式。

关于"神经机制与预测标志物"的研究发现，通过动态功能连接分析口服氯胺酮治疗者的fMRI数据，有效应答者表现出认知控制网络基线连接增强的特征（r=0.68，p=0.003）。在"生物学标记物探索"章节，连续6次低剂量Esketamine输注使患者血浆皮质醇（Cortisol）、IL-6和TNF-α水平显著降低，同时IL-4升高。特别值得注意的是，基线皮质醇水平与快感缺乏（Anhedonia）严重程度呈强相关（r=0.79，p<0.001），这为患者分层治疗提供了客观指标。

这项研究的重要价值在于：首先，确立了Arketamine作为非致幻型速效抗抑郁药的临床地位，其持续效果可达传统药物的3-4倍；其次，发现了可量化的疗效预测指标，包括认知网络连接模式和HPA轴活性标志物；最后，通过多组学数据整合，为理解氯胺酮类药物的"快速起效-持续调节"双相作用机制提供了新视角。这些发现将推动TRD治疗从经验性用药向生物标志物指导的精准医疗转变，对降低抑郁症自杀率具有重大临床意义。