肠道菌群代谢物IAA通过AhR/RAGE通路缓解青光眼神经炎症与神经退行性变

本研究针对青光眼神经退行性病变机制，揭示了肠道菌群-色氨酸代谢物-眼轴的关键作用。研究人员通过临床样本分析、粪菌移植(FMT)和动物模型证实，Bacteroides fragilis及其代谢产物吲哚乙酸(IAA)通过激活芳香烃受体(AhR)、抑制RAGE/NF-κB通路，显著减轻视网膜神经节细胞(RGCs)丢失和微胶质细胞介导的神经炎症。该发现为青光眼的微生物代谢干预提供了新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

青光眼作为全球首位不可逆致盲眼病，影响着近9500万患者，其中原发性开角型青光眼(POAG)占60%。尽管眼压升高是主要风险因素，但进行性视网膜神经节细胞(RGCs)丢失的深层机制仍未完全阐明。近年来，"肠-脑轴"理论为神经退行性疾病研究开辟了新视角，而作为中枢神经系统延伸的视神经，其与肠道菌群的"肠-眼轴"关联逐渐受到关注。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的重要成果，首次揭示了肠道菌群代谢物吲哚乙酸(IAA)通过AhR/RAGE通路调控青光眼神经炎症的创新机制。

研究采用多组学技术联用策略，包括：16S rRNA测序分析POAG患者(n=15)与健康对照(n=15)的肠道菌群特征；ELISA检测血清IAA水平；建立微珠(MB)诱导的小鼠高眼压模型评估B. fragilis定植和IAA干预效果；BV-2小胶质细胞炎症模型结合视网膜神经元共培养系统解析AhR/RAGE信号机制；以及RNA测序筛选关键通路。

Gut microbiota dysbiosis in POAG patients
通过16S rRNA测序发现POAG患者肠道菌群α/β多样性显著改变，色氨酸代谢菌B. fragilis、B. thetaiotaomicron和A. hadrus丰度降低，伴随血清IAA水平下降。粪菌移植实验证实青光眼患者菌群可降低受体小鼠视网膜IAA含量。

B. fragilis ameliorates RGCs degeneration and neuroinflammation
MB模型小鼠视网膜AhR表达随时间递减，而B. fragilis定植上调CYP1A1/A2/B1等AhR靶基因。治疗组GCL细胞密度增加41.7%，RNFL厚度保留35.2%，视觉悬崖测试显示功能改善。免疫荧光显示Iba1⁺小胶质细胞激活减少，Western blot证实TNF-α、IL-1β等炎症因子下调。

IAA supplementation mitigates RGCs loss and neuroinflammation
腹腔注射IAA显著提升视网膜IAA浓度(2.8倍)，使RGCs存活率提高68.5%。视网膜切片显示IAA抑制NF-κB磷酸化(降低62.3%)和iNOS表达，免疫荧光证实炎症因子在GCL、IPL层的沉积减少。

Mechanistic insights
RNA测序揭示IAA显著抑制RAGE通路。共培养实验表明，IAA预处理使小胶质细胞条件培养基的神经元凋亡率降低54.7%，该效应被AhR抑制剂CH223191或RAGE激动剂D-核糖逆转。PDTC(NF-κB抑制剂)虽抑制炎症却意外升高RAGE，提示AhR-RAGE-NF-κB存在复杂互作。

该研究确立了"菌群-IAA-AhR"轴在青光眼神经保护中的核心地位：①临床证实POAG患者存在色氨酸代谢菌缺失和IAA缺乏；②动物实验表明B. fragilis定植或IAA补充可维持RGCs存活；③机制上阐明IAA通过AhR依赖的RAGE/NF-κB抑制发挥抗炎作用。相较于传统降眼压治疗，该发现提出了靶向肠道菌群代谢的干预新策略，为开发IAA类似物或益生菌制剂奠定了理论基础。值得注意的是，B. fragilis作为条件致病菌，其临床转化需严格筛选无毒株；而IAA的给药途径(口服/眼用制剂优化)将是未来研究重点。这项开创性工作不仅拓展了对青光眼全身性因素的认知，也为其他神经退行性疾病的微生物代谢治疗提供了范式。