肝脏特异性ANGPTL8通过激活小胶质细胞焦亡加速阿尔茨海默病进程的机制研究

本研究揭示了肝脏特异性分泌蛋白ANGPTL8通过血脑屏障激活小胶质细胞PirB/NLRP3通路，诱导焦亡(pyroptosis)并加剧Aβ沉积，从而加速阿尔茨海默病(AD)进展。团队发现二甲双胍可通过抑制ANGPTL8改善认知障碍，为AD治疗提供了新的肝-脑轴干预靶点。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征Aβ斑块沉积与神经炎症的恶性循环一直是研究难点。近年发现外周器官如肝脏可能通过分泌因子参与AD进程，但具体机制不明。湖北医药学院基础医学院的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的研究，首次揭示肝脏特异性分泌蛋白血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)竟是推动AD进展的"隐形推手"——它能穿越血脑屏障，像一把钥匙般激活小胶质细胞表面的PirB受体，进而触发NLRP3炎症小体介导的焦亡风暴，最终形成Aβ清除障碍与神经炎症的恶性循环。

研究采用5xFAD转基因小鼠模型，结合单细胞测序、AAV8肝脏靶向表达等技术，发现：1) 肝脏中高表达的ANGPTL8随年龄增长在AD模型血清中显著升高；2) 通过尾静脉注射追踪证实其可跨越血脑屏障；3) 机制上ANGPTL8与微胶质细胞膜受体PirB结合，激活下游NLRP3/GSMDD焦亡通路，使促炎因子IL-1β等大量释放；4) 二甲双胍通过抑制肝脏ANGPTL8表达，显著改善小鼠认知功能。

主要技术方法包括：5xFAD与ANGPTL8^-/-小鼠杂交模型构建、Morris水迷宫行为学测试、单细胞RNA测序分析微胶质亚群、AAV8介导的肝脏特异性基因回补、原代小胶质细胞吞噬功能检测等。

研究结果：

1. ANGPTL8敲除改善认知功能：ANGPTL8^-/-使5xFAD小鼠逃避潜伏期缩短50%，平台穿越次数增加8.1倍，海马区Aβ沉积减少61.7%（图1N-P）。

2. 肝脏来源的ANGPTL8驱动AD进程：肝脏特异性AAV8-ANGPTL8回补使小鼠海马Aβ斑块增加1.74倍，证实肝-脑轴调控作用（图3P-U）。

3. 激活微胶质焦亡通路：rANGPTL8与Aβ协同使BV2细胞CD86/CD206比值升高，GSDMD-N表达增加2.1倍，电镜可见典型焦亡形态（图6A-C）。

4. PirB/NLRP3是关键介质：PirB siRNA处理可逆转ANGPTL8诱导的NLRP3上调和吞噬功能障碍（图7D-N）。

5. 二甲双胍的治疗潜力：300 mg/kg二甲双胍处理4周，使5xFAD小鼠血清ANGPTL8降低70%，认知功能显著改善（图8B-J）。

这项研究不仅揭示了肝脏代谢异常与神经退行性疾病的新关联，更创新性提出外周靶向治疗策略——通过调控肝脏ANGPTL8表达或阻断其与PirB的相互作用，可能成为延缓AD进展的新突破口。尤其值得注意的是，临床常用药二甲双胍的治疗效果部分通过该通路实现，为AD的临床转化提供了即时可用的干预方案。研究为理解神经炎症的全身调控机制树立了新范式，相关发现对糖尿病、非酒精性脂肪肝等AD共病患者群体具有双重指导价值。