cGAS-STING通路抑制通过调控小胶质细胞焦亡改善脓毒症相关脑病的机制研究

本研究针对脓毒症相关脑病(SAE)临床管理难题，通过抑制cGAS-STING信号通路和线粒体保护双重策略，首次揭示微胶质细胞焦亡(pyroptosis)在SAE中的关键作用。研究人员采用CLP模型，结合抑制剂DMF、C176和idebenone干预，证实靶向STING通路可显著改善小鼠生存率、认知功能并降低海马区炎症因子水平，为SAE治疗提供新靶点。

　　

脓毒症作为威胁生命的全身炎症反应，其并发症脓毒症相关脑病(SAE)导致高达70%患者出现意识障碍和认知功能下降，但现有治疗手段极为有限。福建医科大学药理学研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的最新研究，首次阐明线粒体损伤-cGAS-STING通路激活-小胶质细胞焦亡的级联反应是SAE的核心机制，为临床干预提供了三个潜在治疗靶点。

研究采用CLP（盲肠结扎穿孔）脓毒症小鼠模型，结合行为学测试、分子生物学分析和电镜观察等技术。通过生存率分析、旷场实验和水迷宫评估神经功能；采用Western blot、qPCR检测STING通路蛋白及焦亡标志物表达；免疫荧光共定位明确细胞特异性；ELISA测定炎症因子；透射电镜观察线粒体超微结构。

Pyroptosis inhibitor improved survival rate, alleviated cognitive impairment and neuroinflammation after SAE
焦亡抑制剂DMF使CLP模型小鼠生存率提升40%，显著改善空间记忆（水迷宫逃避潜伏期缩短35%），降低海马区TNF-α、IL-1β和IL-6水平达60%。HE染色显示DMF有效保护海马神经元结构完整性。

Pyroptosis inhibitor prevented microglia pyroptosis after SAE
qPCR证实DMF抑制NLRP3、Caspase-1、GSDMD和IL-1β mRNA表达（降幅40-65%）。Western blot显示焦亡执行蛋白GSDMD-N减少70%，免疫荧光显示IBA-1⁺小胶质细胞中GSDMD-N共定位信号减弱。

STING inhibitor alleviated CLP-induced SAE
STING抑制剂C176使小鼠7天生存率提高50%，目标象限停留时间增加2倍。关键发现是C176同步抑制STING-TBK1-IRF3通路磷酸化和NLRP3炎症小体组装，证实STING是上游调控节点。

STING knockout inhibited microglia pyroptosis
STING基因敲除小鼠表现出更显著的神经保护作用，平台穿越次数增加3倍，且完全阻断了GSDMD-N的生成，从遗传学角度验证了靶点特异性。

Idebenone exerted mitochondrial protection
透射电镜显示idebenone修复线粒体嵴结构，qPCR检测胞浆mtDNA泄漏减少80%。该线粒体保护剂通过维持mtDNA稳态，间接抑制cGAS-STING通路激活。

Idebenone reduced hippocampal STING expression
剂量依赖性实验表明，idebenone使STING、p-TBK1和p-IRF3蛋白水平降低50-70%，且焦亡标志物NLRP3、caspase-1呈同步下降，证实线粒体-STING-焦亡轴的存在。

这项研究创新性提出SAE的"线粒体损伤-mtDNA泄漏-cGAS-STING激活-小胶质细胞焦亡-神经炎症"机制链，首次证实STING通路是连接代谢异常与神经免疫的核心环节。临床转化价值在于：①DMF（已获批多发性硬化症用药）可快速转化用于SAE；②idebenone（线粒体保护剂）提供预防性干预策略；③为开发新型STING抑制剂奠定理论基础。该发现不仅为SAE治疗开辟新途径，也为阿尔茨海默病等神经退行性疾病中STING通路的深入研究提供范式。