肠道菌群失调通过LPS-TLR4/NF-κB信号轴加剧心力衰竭的机制研究及TLR4抑制剂的治疗潜力

本研究针对心力衰竭（HF）患者死亡率居高不下的临床难题，揭示了肠道菌群失调通过LPS-TLR4/NF-κB信号通路加剧心肌炎症的关键机制。研究人员通过ISO诱导的心衰大鼠模型，结合16S rRNA测序和TLR4抑制剂TAK-242干预，证实菌群紊乱导致内毒素（LPS）入血激活TLR4/NF-κB通路，引发IL-6、TNF-α等炎症因子风暴。该研究为心衰治疗提供了以肠道微环境为靶点的新策略，论文发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

研究背景
心力衰竭作为全球公共卫生难题，尽管现有药物治疗和介入手段不断进步，患者死亡率仍居高不下。近年研究发现，慢性炎症反应是推动心衰进展的"隐形推手"——当免疫系统持续过度激活时，本应参与组织修复的炎症反应反而会加速心肌纤维化，最终导致心脏收缩舒张功能恶化。与此同时，肠道这个"第二大脑"与心脏的隐秘对话逐渐浮出水面：心衰患者普遍存在肠道屏障损伤，使得革兰阴性菌的细胞壁成分脂多糖（LPS）突破防线进入血液，如同特洛伊木马般激活全身炎症。然而，肠道菌群究竟如何"遥控"心肌炎症？这个关键科学问题亟待破解。

为揭开这一谜团，皖南医学院第二附属医院心血管内科张春雷团队联合呼吸科、血管疾病研究中心的多学科力量，在《Journal of Translational Medicine》发表了一项突破性研究。他们创新性地将微生物组学与心血管病理机制相结合，首次系统阐释了"肠-心轴"中LPS-TLR4/NF-κB信号通路的桥梁作用，并为临床转化提供了特异性靶点。

关键技术方法
研究采用ISO诱导的心衰大鼠模型，通过小动物超声评估心功能指标（LVEF、LVFS等），ELISA检测血清BNP和炎症因子，Western blot分析TLR4/NF-κB通路蛋白表达，16S rRNA测序解析肠道菌群结构。创新性引入TLR4抑制剂TAK-242进行干预，结合HE/Masson染色观察心肌病理改变。

主要研究结果

1. 心衰模型验证与菌群特征
通过低剂量ISO（3 mg/kg/d）连续14天注射成功构建心衰模型，大鼠LVEF显著降低至53.6±2.5%（对照组81.3±5.5%），血清BNP水平倍增。16S rRNA测序显示心衰组菌群多样性下降1.5倍，拟杆菌门（Bacteroidota）相对丰度增加38.7%，伴随血清LPS水平升高至2.33±0.53 ng/mL（对照组0.98±0.29 ng/mL）。

2. 炎症风暴与心肌损伤
心衰组血清IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平激增，心肌组织出现淋巴细胞浸润和28.5±3.7%的纤维化区域（对照组8.2±1.5%）。Western blot显示TLR4表达增加3.2倍，核因子κB（NF-κB）p65亚基磷酸化水平升高4.1倍。

3. TAK-242的干预效果
TLR4抑制剂TAK-242治疗10天后，LVEF回升至61.9±3.1%，纤维化面积减少58.3%。菌群分析显示拟杆菌门丰度恢复至基线水平，Muribaculaceae等促炎菌科显著减少。机制上，TAK-242使p65磷酸化水平降低73.2%，IkBα降解减少2.1倍。

研究结论与意义
该研究首次完整描绘了"肠道菌群失调-LPS释放-TLR4/NF-κB通路激活-心肌炎症-心功能恶化"的因果链条，突破性地证实：① 特定菌群结构变化（如拟杆菌门富集）可作为心衰进展的生物标志物；② TLR4抑制剂通过双重机制（抗炎+菌群调节）改善心功能，为临床转化提供新选择；③ 为"肠-心轴"理论补充了分子层面的机制解释。

研究局限性包括动物模型与人类慢性心衰的差异，未来需通过粪便菌群移植验证特定菌属的致病性。临床转化方面，TAK-242已进入脓毒症治疗的II期临床试验，其在心衰领域的应用值得期待。这项研究为开发以肠道微生态为靶点的"菌群-免疫-心脏"三联疗法奠定了理论基础，可能引领心衰治疗模式的革新。