纳武利尤单抗联合化疗治疗日本晚期胃癌真实世界疗效验证：G-KNIGHT研究聚焦老年及腹膜转移患者

为解决临床指南中老年（≥75岁）、体力状况差（ECOG PS≥2）及腹膜转移伴腹水患者使用免疫联合化疗的争议，日本多中心团队开展G-KNIGHT真实世界研究。结果显示：纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗在527例未经治疗的晚期胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）患者中客观缓解率（ORR）达65.6%，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为6.9个月，安全性可控（≥3级治疗相关不良事件[TRAE]发生率40.4%）。该研究首次证实该方案对高龄、腹膜转移亚组的临床价值，为精准治疗选择提供循证依据。

　　

论文解读

胃癌（GC）是全球第五大高发癌症，2020年成为癌症相关死亡的第五大原因。在日本，胃癌每年导致约4万例死亡，且超过50%的新发病例年龄≥75岁。随着人口老龄化加剧，老年患者的治疗需求日益凸显。传统化疗方案虽能延缓疾病进展，但对晚期或复发性胃癌的长期生存改善有限，尤其对体力状况较差（ECOG PS≥2）、腹膜转移伴大量腹水等特殊人群，临床指南认为系统性化疗的获益尚存争议。近年来，免疫检查点抑制剂如PD-1单抗纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗已成为HER2阴性晚期胃癌的一线治疗选择，但关键临床试验（如CheckMate 649和ATTRACTION-4）因纳入标准严格，老年及重症患者比例低，其真实世界疗效和安全性亟待验证。

为填补这一空白，日本爱知县癌症中心医院（Aichi Cancer Center Hospital）领衔的23家机构联合启动G-KNIGHT研究，通过真实世界多中心观察性队列分析，首次全面评估纳武利尤单抗联合化疗（SOX/CapeOX/FOLFOX）在未经治疗的日本晚期或复发性胃癌患者中的临床价值。研究结果发表于《Gastric Cancer》，证实该方案在不同亚组（包括高龄、腹膜转移患者）中疗效稳定且安全性可控，为临床实践提供了重要参考。

研究方法

1. 队列设计：纳入2021年11月至2023年6月期间接受一线纳武利尤单抗联合化疗的527例HER2阴性晚期/复发性胃癌患者，中位随访10.4个月。
2. 终点评估：主要终点包括客观缓解率（ORR）、真实世界无进展生存期（rwPFS）和治疗相关不良事件（TRAE）。rwPFS结合影像学（RECIST v1.1）和临床进展（症状/肿瘤标志物恶化）综合判定。
3. 亚组分析：按年龄（≥75岁 vs <75岁）、PD-L1 CPS（<1 vs 1-5 vs ≥5）、腹膜转移及腹水严重程度（无/轻度/大量）分层。

研究结果

1. 总体疗效

   • ORR达65.6%（95% CI: 59.9-70.9%），疾病控制率93.0%。
   • 中位rwPFS为6.9个月（95% CI: 6.2-7.6），中位总生存期（OS）为16.4个月（95% CI: 14.4-18.4）。
     
     

2. 关键亚组分析

   • 老年患者（≥75岁，占25.2%）：ORR 70.4% vs <75岁组64.0%；rwPFS 7.4个月 vs 6.7个月，安全性无显著差异。
   • PD-L1 CPS分组：CPS≥5组ORR最高（72.5%），但rwPFS在CPS<1组最优（7.5个月），提示PD-L1 CPS预测价值有限。
     
     
   • 腹膜转移与腹水：
     • 无腹水者ORR 70.3%，rwPFS 7.1个月；大量腹水者ORR仅44.4%，rwPFS降至4.2个月。
     • 多变量分析显示，大量腹水是rwPFS独立风险因素（HR=2.79, p=0.001）。
       
       

3. 安全性

   • 91.3%患者发生TRAE，40.4%为≥3级事件，10.4%因TRAE停药。
   • 免疫相关不良事件（irAE）发生率25.8%（≥3级占7.8%），内分泌紊乱最常见（11.2%）。
   • 5例治疗相关死亡（0.9%），其中4例因肺炎（Pneumonitis）死亡。

结论与意义
G-KNIGHT研究作为日本最大规模晚期胃癌真实世界分析，首次证实纳武利尤单抗联合化疗在高龄（≥75岁）、轻度腹水患者中具有与年轻群体相当的疗效和安全性，为指南争议人群提供重要循证支持。然而，PD-L1 CPS未能有效预测rwPFS，而大量腹水患者获益显著受限（rwPFS仅4.2个月），提示该类人群需探索新策略。研究同时验证微卫星高度不稳定（MSI-H）亚组的卓越疗效（ORR 88.9%, rwPFS 17.3个月），强调生物标志物驱动治疗的重要性。

该成果直接推动临床实践：

1. 为老年及体力状况较差（ECOG PS 0-1）患者的一线免疫化疗提供安全性背书；
2. 揭示腹膜转移伴大量腹水是疗效的关键负向因子，呼吁针对该亚型开发局部治疗联合方案；
3. 奠定真实世界证据基础，助力亚洲人群精准治疗决策。