FBXO45通过促进TFG泛素化驱动肝细胞癌肺转移的分子机制研究

研究人员针对TP53突变肝细胞癌(HCC)患者的高转移特性，揭示了FBXO45-TFG-ATF2-NF-κB信号轴的关键作用。通过多组学分析发现FBXO45通过K63位泛素化稳定TFG蛋白，激活NF-κB通路促进EMT进程，动物实验证实该机制可显著增加肺转移发生率(7/9)。该研究为TP53突变型HCC的靶向治疗提供了新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死因，其高死亡率主要源于肿瘤转移，尤其TP53突变患者预后极差。尽管泛素化修饰在肿瘤中的作用已被广泛认知，但E3泛素连接酶FBXO45在HCC转移中的机制仍是未解之谜。更棘手的是，TP53突变与FBXO45的调控关系、以及下游效应分子均属空白领域，这严重制约了精准治疗策略的开发。

陆军军医大学西南医院的研究团队在《JHEP Reports》发表的重要研究，首次阐明了FBXO45通过K103位点泛素化修饰TFG蛋白驱动HCC转移的完整机制。研究采用TCGA数据库分析结合141对临床样本验证，发现78.3%的TP53突变HCC存在FBXO45高表达；通过体内外泛素化实验、正交小鼠模型和多组学分析，揭示FBXO45-TFG-ATF2-NF-κB信号轴的核心作用；临床数据证实FBXO45/TFG共高表达患者预后更差(p=0.0015)。

关键技术包括：TCGA数据库生物信息学分析、106例TP53突变HCC患者队列的免疫组化验证、体内泛素化实验（Ni-NTA珠富集）、正交肝原位移植小鼠模型（n=9/组）、蛋白质组学/泛素组学联合筛选等。

【TP53缺失导致HCC中FBXO45高表达】
cBioPortal分析显示FBXO45在TP53突变型HCC显著上调，IHC证实两者表达负相关(R=0.5229)。机制研究表明野生型TP53通过抑制mTOR信号下调FBXO45，而DNA结合域缺失突变体则反向调控。

【FBXO45通过EMT途径促进细胞迁移】
Transwell实验显示FBXO45过表达使HCCLM3细胞迁移能力提升3倍(p<0.001)，伴随N-cadherin和snail表达上调。60例患者数据证实FBXO45高表达与TNM分期正相关。

【FBXO45促进TFG K103泛素化】
联合筛选发现TFG是FBXO45关键底物，K63位泛素化实验证明FBXO45可延长TFG半衰期(cycloheximide追踪)。K103A突变体则完全丧失促转移功能。

【TFG-ATF2-NF-κB通路激活】
Co-IP证实TFG直接结合转录因子ATF2，上调NF-κB p65表达。敲低NF-κB p65可逆转TFG诱导的EMT标志物变化。

【动物模型验证】
原位移植模型显示FBXO45过表达组肺转移率达77.8%(7/9)，而TFG敲除组降至11.1%(1/9)，肿瘤体积缩小62%(p<0.001)。

该研究创新性在于：首次发现FBXO45在TP53突变HCC中的促转移功能，阐明K103位点特异性泛素化修饰TFG的精确机制，并构建完整的TP53-FBXO45-TFG-ATF2-NF-κB信号轴。临床转化价值显著：FBXO45/TFG共表达可作为TP53突变型HCC的预后标志物(p=0.0015)，为开发针对该亚群患者的靶向药物提供新思路。研究团队提出的mTOR抑制剂联合NF-κB抑制剂的治疗方案，有望改善目前TP53突变HCC缺乏有效靶向治疗的临床困境。