日本PSMA阳性mCRPC患者中[177Lu]Lu-PSMA-617与[68Ga]Ga-PSMA-11的药代动力学与剂量学研究：首项前瞻性辐射安全评估

本研究针对亚洲人群PSMA靶向放射性配体治疗（RLT）数据缺失问题，首次在日本PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中开展前瞻性II期试验。通过分析[68Ga]Ga-PSMA-11显像剂与[177Lu]Lu-PSMA-617治疗剂的药代动力学（PK）和器官剂量分布，证实泪腺（累积90±45 Gy）和肾脏（15 Gy）的辐射吸收剂量与欧美数据一致。创新性评估医疗人员及家属辐射暴露（≤60μSv），为门诊治疗安全提供关键本土证据。

　　

研究背景

前列腺癌作为全球男性第二大常见癌症，在日本高居男性癌症死因第七位。尽管新型内分泌治疗和化疗的应用延长了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存期，但多数患者最终仍面临疾病进展困境。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在几乎所有前列腺癌细胞表面过度表达的特性，使其成为理想的诊疗一体化靶点。基于此开发的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11显像剂和[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗剂已在欧美大型III期试验（如VISION、PSMAfore）中展现出显著临床效益。然而，亚洲人群尤其是日本患者的相关药代动力学（PK）数据、器官辐射吸收剂量以及治疗过程中对医护人员和家属的辐射暴露风险仍属空白。

为解决这一临床痛点，横滨市立大学研究生院（Yokohama City University Graduate School of Medicine）联合日本国立癌症研究中心等机构的研究团队开展了首项针对日本mCRPC患者的放射性诊疗一体化前瞻性研究（NCT05114746）。该研究不仅填补了亚洲人群PSMA靶向治疗的基础数据缺口，更首次系统性评估了真实场景下辐射安全防护的关键参数。相关成果发表于核医学领域权威期刊《Annals of Nuclear Medicine》。

关键研究方法

研究纳入35例经组织学确诊的PSMA阳性mCRPC患者（ECOG评分0-2），设计涵盖四阶段：安全导入（Part 1）、紫杉类治疗后（Part 2）、紫杉类治疗前（Part 3）及扩展阶段（Part 4）。核心方法包括：

1. 双示踪剂多时点监测：静脉注射[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（111-259 MBq）后采集0-4.25小时PET/CT动态扫描及血/尿液样本；[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（7.4 GBq±10%）治疗周期中实施2-168小时SPECT/CT及平面成像。
2. 辐射暴露量化：使用半导体个人剂量仪（RPL Dosemeter）在患者体表1米处监测剂量率，并在医疗操作区、病房及患者家中测量医护人员/家属累积暴露量。
3. 生物分布建模：基于OLINDA/EXM 2.0软件计算器官吸收剂量，采用非房室模型分析PK参数。

研究结果精要

PK特征分析

• [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11：血液浓度呈双指数下降，几何平均终末半衰期（T_1/2）为3.93小时，系统清除率（CL）5.52 L/h，分布容积（V_z）31.3 L。
• [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617：T_1/2延长至28.9小时（较[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11高7倍），CL降至1.71 L/h，V_z扩大至71.2 L，提示更长的体内滞留时间与组织渗透性。

器官剂量分布

• 诊断阶段：肾脏吸收剂量最高（0.23±0.14 mGy/MBq），有效剂量0.030 mSv/MBq。
• 治疗阶段：泪腺累积吸收剂量达90±45 Gy（6周期44.4 GBq），唾液腺35±1.2 Gy，关键器官肾脏剂量为15±2.6 Gy（显著低于23 Gy安全阈值）。

辐射安全评估

• 医疗人员暴露：13名操作人员在未穿防护服时平均暴露9.85 μSv（最高63.6 μSv），穿防护服后降至2.13 μSv。
• 家属暴露：7名陪同患者返家家属平均暴露1.37 μSv，居家接触患者（<1米）时仅1例达60 μSv，其余均<50 μSv检测限。
• 环境监测：病房1米处剂量率168小时降至≤1.07 μSv/h；相邻房间（4.5米）最大剂量率1.5 μSv/h；空气中放射性浓度均低于检测限。

结论与临床价值

本研究首次提供了日本mCRPC患者PSMA靶向诊疗一体化药代动力学与剂量学的完整图谱，揭示出三大核心价值：

1. 治疗可靠性验证：日本人群关键器官（如肾脏15 Gy）与泪腺（90 Gy）的吸收剂量与VISION研究（泪腺2.10±0.47 Gy/GBq）高度一致，证实[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的跨种族应用可靠性。
2. 辐射安全再定义：医疗操作中穿防护服可使暴露量降低77%，家属暴露极低（99%<>
3. 临床实践优化：泪腺/唾液腺的高累积剂量提示需加强不良反应监测，而肾脏剂量安全裕度（低于阈值53%）支持6周期标准方案在亚洲人群的安全性。

这些发现不仅为日本批准PSMA靶向治疗奠定基础，其创新的辐射暴露量化方法（如家庭环境监测、行为指导）更将为全球RLT治疗标准制定提供重要参考。研究团队强调，未来需扩大样本量验证泪腺剂量个体化差异机制，并探索基于PK参数的个体化给药策略。