爱沙尼亚人群非经典HLA-E基因全长多态性研究揭示免疫调节新视角

本研究针对爱沙尼亚人群HLA-E基因多态性开展全长测序分析，鉴定出16种等位基因（含4个新等位型）和4种蛋白变体，发现R107/G107位点频率（0.55 vs 0.45）与经典HLA-I基因存在显著关联（如HLA-A*01偏好R107）。该研究首次系统揭示波罗的海区域HLA-E遗传特征，为理解免疫调控的进化保守性提供重要依据。

　　

在人类复杂的免疫系统中，HLA-E（人类白细胞抗原-E）作为非经典MHC I类分子（class Ib）扮演着独特角色。尽管其表达量低于经典HLA分子，但通过呈递经典HLA分子的信号肽片段，HLA-E成为免疫系统的"监视哨兵"——既能通过CD94/NKG2受体调控NK细胞活性，又能通过αβ T细胞受体与CD8⁺ T细胞相互作用。这个基因的特别之处在于：虽然位于人类基因组最多态性的HLA区域（6号染色体短臂），却长期被认为高度保守，仅有两个主要蛋白变体（HLA-E01:01和01:03）因第107位精氨酸（R）/甘氨酸（G）差异而闻名。

随着测序技术的发展，科学家们逐渐揭开HLA-E更深层的多态性面纱。爱沙尼亚这个波罗的海沿岸国家因其特殊的人口历史成为理想研究对象——130万人口经历了多次移民潮，形成东南部与其他地区的显著遗传分化。来自荷兰马斯特里赫特大学医学中心（Maastricht University Medical Center）的研究团队Tim I. Olieslagers等人在《Immunogenetics》发表的研究，首次对该人群开展HLA-E全长基因测序（5'UTR至3'UTR），揭示了这一免疫调控基因在微观进化中的独特表现。

研究人员采用Sanger测序技术对143名爱沙尼亚生物库志愿者的DNA样本进行全长HLA-E基因分析，同时通过Luminex SSO技术对HLA-A/B/C进行低分辨率分型。通过直接计数法计算等位基因频率，使用PYPOP软件进行单倍型关联分析，并与千人基因组计划（1KG）的芬兰人群数据比较SNP差异。

HLA-E等位基因和表型频率
研究共鉴定出16种HLA-E等位基因，包括4个新发现的等位型（如HLA-E01:01:01:51）。这些等位基因编码4种蛋白变体，其中HLA-E01:01:01:01/02（频率0.441）和01:03:02:01（0.357）占主导。值得注意的是，45%个体呈现HLA-E01:01/01:03杂合状态，而新发现的01:06和01:09变体虽然频率较低（0.035和0.007），但其肽结合沟序列分别与01:03和*01:01相同，差异位于α3结构域。

群体比较分析
尽管爱沙尼亚存在东南部与其他地区的遗传分化，但HLA-E等位基因频率在这些区域间无显著差异（p=0.59）。与邻国人群（芬兰、俄罗斯等）比较显示，除HLA-E01:06相关SNP（g.1857T）在芬兰频率更高（0.14 vs 0.03）外，其他位点频率高度相似。这种保守性在亚洲人群对比中更为突出——日本、印尼和中国人群的01:03:01G频率（0.27-0.32）显著高于爱沙尼亚（0.08）。

单倍型关联
最引人注目的发现是HLA-E R107/G107多态性与经典HLA-I基因的特定关联模式：HLA-A01显著倾向R107（12% vs 1%），而HLA-A03和HLA-C04偏好G107（15% vs 2%；10% vs 0%）。在单倍型层面，A01~B08~C07（M信号肽）与R107强相关（HF=0.070），而A03~B07~C*07（T信号肽）则与G107关联（HF=0.050）。但有趣的是，HLA-B信号肽的-21甲硫氨酸（M）/苏氨酸（T）多态性与R/G选择无明确关联。

这项研究不仅扩展了对HLA-E多态性的认知边界，更揭示了免疫系统关键分子在群体遗传学层面的保守特性。尽管爱沙尼亚人群经历复杂的历史迁徙，HLA-E仍保持稳定的等位基因频谱，暗示其在免疫监视中的核心功能不容轻易改变。发现的R107/G107与特定HLA-I单倍型的"配对偏好"，为理解MHC区域基因共进化提供了新线索。未来研究可进一步探索这些多态性对病毒感染、移植免疫等场景的影响，为精准医疗提供新的分子标记。