重新评估HBV DNA阴性非活动性HBsAg携带者的抗病毒治疗阈值：基于多中心肝脏病理学分析的临床启示

本研究针对全球指南对非活动性HBsAg携带者(IHC)定义的分歧，通过231例多中心肝脏活检数据揭示：35.9%的HBV DNA阴性(<20 IU/mL)患者存在显著肝损伤(EHI)，其中44.9%表现为进展性纤维化(F≥2)。研究创新性提出"低病毒载量-高纤维化风险"现象，建立基于性别、LSM和病毒状态的预测模型(AUC=0.747)，为修订抗病毒治疗标准提供病理学依据。

　　

在全球消除乙肝的攻坚战中，非活动性HBsAg携带者(IHC)的临床管理始终存在"灰色地带"。虽然国际指南将HBV DNA<2,000 IU/mL作为IHC诊断标准，中国2022版指南却将阈值收紧至<20 IU/mL。这一改变使更多患者被归入"低风险"群体，但临床医生面临新的困惑：那些检测不到病毒的患者，肝脏是否真的安全？北京佑安医院联合多家医疗机构的研究团队在《Virology Journal》发表的研究，通过肝脏活检的"金标准"揭开了这个谜团。

研究团队回顾性分析了2018-2023年间231例符合IHC标准的患者数据，这些患者均接受超声引导下肝穿刺活检（组织长度≥1.5cm且含≥6个汇管区），采用METAVIR系统评估炎症(G)和纤维化(F)分级，同时结合FibroScan^?检测肝脏硬度(LSM)。通过LASSO回归和ROC曲线分析建立预测模型。

主要发现
临床特征：95.2%患者年龄≥30岁（中位43岁），35.9%达到HBV DNA阴性。令人意外的是，DNA阴性组的LSM值显著更高(6.1 vs 5.3 kPa, P=0.002)，血小板却更低(187±58 vs 213±57, P=0.001)。

肝脏病理特征：

DNA阴性组出现F≥2纤维化的比例是阳性组的2倍(42.2% vs 21.6%, P<0.001)，而两组间显著炎症(G≥2)无统计学差异(13.3% vs 18.2%)。年龄分层显示，≥30岁患者中DNA阴性状态与EHI显著相关(44.9% vs 31%, P=0.04)。

预测模型：

男性、HBV DNA阴性和LSM每增加1kPa分别使EHI风险增加3.37倍、1.94倍和33%。模型在训练集和验证集的AUC达0.747和0.720，显著优于传统指标(FIB-4/APRI)。

讨论与启示
这项研究颠覆了"病毒载量越低肝脏越安全"的传统认知，揭示出免疫衰老可能导致"低HBV DNA-高纤维化"的特殊病理模式。对于年龄≥30岁、LSM>6.4 kPa的男性DNA阴性患者，其EHI风险高达72.8%，强烈建议通过活检确认是否需要抗病毒治疗。研究为优化"治疗-治愈"策略提供新思路：

1. 机械上，甲基化cccDNA可能通过表观遗传调控持续激活肝星状细胞(HSC)
2. 临床上，PEG-IFNα对DNA阴性患者的HBsAg清除率可达51.1%
3. 策略上，需将LSM纳入IHC患者的常规监测

该成果直接响应WHO 2030消除肝炎目标，为修订各国指南提供了关键循证依据，特别是对中国等垂直传播为主的地区具有特殊意义。未来需通过前瞻性研究验证MRI弹性成像等新技术在此人群中的应用价值。