南非和莫桑比克女性不同宫颈细胞学状态下HPV 33和35型E6/E7基因的遗传变异研究

本研究针对撒哈拉以南非洲地区高发的HPV 33/35型，通过分析南非和莫桑比克女性宫颈样本中E6/E7基因的遗传变异与谱系分布，发现62%的HPV33阳性样本来自HSIL患者，欧洲谱系占主导地位，并鉴定出新型未分类变异株。该研究为区域特异性HPV疫苗设计提供了关键分子流行病学数据，对改善非洲宫颈癌防治策略具有重要意义。

　　

宫颈癌作为威胁女性健康的重大疾病，其发病与高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)感染密切相关。虽然HPV16/18型已被充分研究并纳入现有疫苗，但在撒哈拉以南非洲地区，HPV33和35型却显示出异常高的流行率——莫桑比克的研究显示其检出率仅次于HPV16/18，南非数据更表明HPV35在宫颈病变中占比高达14.4%。这种地域分布差异引发关键科学问题：这些基因型是否携带独特的致癌突变？其遗传变异特征如何影响疫苗有效性？

为解答这些问题，开普敦大学健康科学学院病理学系医学病毒学分部的研究团队开展了一项跨国研究。通过对南非东开普省和莫桑比克马普托地区72例样本（26例HPV33、46例HPV35）进行全基因组测序分析，发现HPV33欧洲谱系（A1/A2亚系）占38%，其中62%来自高级别鳞状上皮内病变(HSIL)患者；更令人瞩目的是42%的HPV33变异株无法归类于已知谱系。相关成果发表于《Virology Journal》，为非洲地区宫颈癌精准防控提供了分子层面的新证据。

研究采用三大关键技术：1）基于Illumina MiSeq平台的300bp双端测序，覆盖E6/E7开放阅读框；2）使用CLC Genomics Workbench进行序列比对和SNP检测；3）通过MEGA11构建最大复合似然法系统发育树。样本来源于既往建立的500人队列，包括社区诊所筛查人群和妇科症状就诊者。

HPV 33 phylogenetic analyses
系统发育分析显示，30%的HPV33分离株属于A1亚系（8/26），8%属于A2亚系（2/26），19%为非洲B1亚系（5/26）。值得注意的是，11株变异形成独立分支，与所有参考序列均不匹配，提示可能存在新型谱系。

HPV 33 E6 and E7 SNPs
E6区检测到80个SNP，其中68个位于未分类变异株；E7区30个SNP中26个来自新型变异。非同义突变主要集中于E6区（16处），包括可能影响p53结合的关键位点。

HPV 35 phylogenetic analyses
78%的HPV35属于A1亚系（36/46），16%为A2亚系（8/46）。与HPV33相比，其遗传保守性显著，仅发现7个E6区SNP和2个E7区SNP，且均为同义突变。

HPV 35 lineages distribution
46%的HPV35阳性样本（21/46）伴有HSIL，其中39%属于A1亚系。与哥斯达黎加研究相反，本研究中A2亚系与病变严重程度无显著关联。

该研究的突破性发现在于揭示了HPV33在非洲的独特进化轨迹：未分类变异株的高频出现（42%）暗示本地化适应性突变的存在，其E6区非同义突变可能增强致癌潜力。相比之下，HPV35表现出跨大陆的高度保守性，支持现有疫苗对其可能具有普适保护效力。这些发现对公共卫生实践产生双重启示：1）当前九价疫苗未涵盖HPV35型，而其在非洲的高流行率（本研究中占HSIL病例的46%）呼吁下一代疫苗的组分优化；2）HPV33新型变异株的鉴定提示需要开发区域特异性诊断试剂。

从病毒-宿主协同进化视角看，欧洲谱系在非洲人群中的优势分布（HPV33占38%，HPV35占78%）可能反映殖民时期的病原传播历史。而HIV高感染背景（南非和莫桑比克队列HIV阳性率分别为19.3%和22.1%）进一步凸显了免疫抑制环境下HPV变异研究的紧迫性。研究人员特别强调，E6/E7作为治疗性疫苗靶点，其区域特异性突变图谱的解析将为mRNA疫苗设计提供精准分子模板。