肿瘤治疗电场(TTFields)诱导的跨癌种转录组特征揭示新型抗肿瘤机制

本研究针对肿瘤治疗电场(TTFields)作用机制不明确的问题，通过多癌种全转录组分析揭示了TTFields诱导的共性分子响应模式。研究人员发现TTFields可下调细胞周期、DNA修复(FA-BRCA/BER/NER/MMR)和蛋白代谢通路，上调胆固醇合成、凋亡和自噬通路，为TTFields与PARP抑制剂等药物的联用提供了新依据。该成果发表于《Cell Death Discovery》，为优化TTFields联合治疗方案奠定了理论基础。

　　

在抗击癌症的武器库中，肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields, TTFields)作为一种非侵入性的物理治疗手段，已获批用于胶质母细胞瘤、胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的治疗。这种通过皮肤贴片施加中频交变电场的疗法，虽在临床上展现出前景，但其分子层面的作用机制仍如"黑箱"般神秘。更令人困扰的是，不同癌种对TTFields的敏感性差异显著，且缺乏预测疗效的生物标志物。这些知识空白严重限制了TTFields与其他治疗手段的优化组合。

为揭开TTFields的作用谜团，Novocure Ltd的研究团队开展了一项跨癌种的转录组学"解码"工程。研究人员收集了胃癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤和胶质母细胞瘤等16种癌细胞系，在150-200 kHz的最佳治疗频率下，分别进行24-48小时的TTFields处理。通过整合全转录组测序、qPCR验证和脂质组学分析，绘制了TTFields诱导的"分子指纹"图谱。

关键技术方法包括：1)采用不同平台(包括polyA RNA-seq和全转录组测序)对多癌种细胞系进行时序转录组分析；2)通过GSEA和IPA等生物信息学方法系统解析差异表达通路；3)选择代表性细胞系(A549/AGS/AsPC1)进行qPCR验证关键基因表达；4)利用LC-MS技术检测胆固醇代谢变化。

研究结果揭示：

"TTFields诱导跨癌种差异基因表达"部分显示，主成分分析(PCA)清晰区分处理组与对照组，且差异随处理时间延长而扩大。尽管不同细胞系对TTFields的敏感性存在差异(48小时处理后细胞数量降至30-84%)，但Spearman相关性分析发现基因表达变化模式具有显著一致性。

"共同通路受TTFields影响"部分通过多数据库交叉验证发现：细胞周期相关通路(MYC靶点、E2F靶点、G2M检查点等)普遍下调；DNA修复通路(FA-BRCA、BER、NER、MMR)显著抑制；而应激响应通路(凋亡、自噬、衰老)则明显激活。引人注目的是，胆固醇生物合成通路出现跨癌种的协调上调。

"深入解析共同响应通路"的热图分析显示，TTFields处理后：所有细胞周期阶段(尤其G2/M期)基因表达下调；除非同源末端连接(NHEJ)外，所有主要DNA修复通路均受抑制；蛋白质代谢(翻译、SUMO化修饰、折叠)和RNA代谢广泛受影响。这些变化呈现时间依赖性，代谢重编程在48小时才显著显现。

"TTFields响应类似已知转录调控级联"部分发现，TP53和CDKN2A下游通路被激活，而MYC和E2F调控网络被抑制。CDKN1A(p21)作为关键节点，受到8个上游调控因子的共同调控。药物相似性分析显示，TTFields响应模式与紫杉醇等抗有丝分裂药物高度相似，但与PARP抑制剂奥拉帕尼的作用相反。

"胆固醇稳态响应验证"的脂质组学数据显示，TTFields处理后胆固醇酯CE 18:3(亚麻酸胆固醇酯)含量增加达4倍，为代谢重编程提供了直接证据。

这项研究首次系统描绘了TTFields的跨癌种转录组特征，不仅证实了已知的细胞周期干扰和FA-BRCA通路抑制机制，更发现了TTFields对多种DNA修复通路(BER/NER/MMR)的广泛影响，以及诱导胆固醇代谢重编程的新现象。这些发现具有三重重要意义：首先，解释了TTFields与PARP抑制剂产生协同作用的分子基础；其次，为开发基于胆固醇代谢干预的联合策略(如联合他汀类药物)提供了理论依据；最后，建立的多组学分析框架为优化TTFields的临床应用指明了方向。

特别值得注意的是，TTFields能同时模拟多种抗癌药物的作用特征，却避免了联合化疗带来的毒性叠加。这种"一石多鸟"的特性，使其在维持治疗和生活质量方面具有独特优势。随着对TTFields作用机制认识的深入，这种物理疗法有望从目前的辅助治疗升级为癌症综合治疗的基石之一。