X连锁遗传性角化不良症新型DKC1致病变异的鉴定与计算分析及其临床意义

来自巴基斯坦的研究团队针对遗传性角化不良症(DC)这一由端粒维持缺陷引发的进行性骨髓衰竭疾病，通过外显子组测序和Sanger测序技术，在四代患病家系中发现新型DKC1错义变异[g.154774671C>T, p.(Pro409Ser)]。该研究以X连锁隐性遗传模式解析了临床表现为典型三联征（皮肤网状色素沉着、指甲营养不良、口腔白斑）伴无指纹症的DC分子机制，通过生物信息学分析证实变异致病性，为扩大DKC1突变谱和早期基因诊断提供重要依据。

　　

遗传性角化不良症(Dyskeratosis congenita, DC)作为一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征，其发病机制与端粒维持功能障碍密切相关。研究团队在巴基斯坦一个呈现典型DC临床特征的四代家系中展开深入探索，患者除表现经典的皮肤网状色素沉着、指甲营养不良和口腔白斑三联征外，还伴有特征性的无指纹症(adermatoglyphia)。值得注意的是，该家系中80%患者在40岁前即死于骨髓衰竭。

通过高通量外显子测序结合Sanger验证，研究者成功捕获位于X染色体上的DKC1基因新型错义变异(NC_000023.11:g.154774671C>T)，该变异导致编码蛋白第409位脯氨酸被丝氨酸取代(NP_001354.1:p.Pro409Ser)。生物信息学分析显示，该变异在进化保守区域且具有致病性预测评分支持，符合X连锁隐性遗传模式。

这项发现不仅丰富了DKC1基因突变数据库，为阐明端粒生物学(telomere biology)障碍导致DC的分子机制提供新线索，更凸显了在巴基斯坦等资源有限地区推广分子遗传检测技术，实现遗传病早期无创诊断的紧迫性。研究采用的"干湿结合"策略——整合二代测序(NGS)与计算机模拟(in silico)分析，为类似遗传病的分子诊断提供了可借鉴的研究范式。