IGF2在脂肪组织脂质代谢中的双向调控作用及其与代谢综合征的关联机制

本研究揭示了胰岛素样生长因子2(IGF2)在脂肪组织脂质代谢中的双向调控机制。浙江大学医学院附属邵逸夫医院团队通过人群队列分析结合动物模型实验，发现IGF2表达不足或过量均会导致血脂异常、中心性肥胖和胰岛素抵抗。研究证实IGF2通过PI3K/Akt-AMPK通路调控脂肪生成和分解，为代谢综合征的精准干预提供了新靶点。

　　

代谢性疾病已成为全球公共卫生的重大挑战。随着肥胖率持续攀升，胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征(Metabolic Syndrome, MetS)的发病率逐年增加。这些疾病的核心病理特征之一是脂肪组织功能障碍导致的脂质代谢紊乱，表现为脂质合成、储存和分解的失衡。然而，调控这一过程的关键分子机制尚未完全阐明。胰岛素样生长因子2(Insulin-like growth factor 2, IGF2)作为生长因子家族的重要成员，虽然已知参与多种生理过程，但其在脂肪组织脂质代谢中的精确作用仍存在争议。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究团队在《Communications Biology》发表的最新研究，系统揭示了IGF2在脂肪组织脂质代谢中的"双向调控"特性及其与代谢综合征的关联机制。研究人员采用多学科交叉的研究策略，整合了人群遗传学分析、动物模型构建和细胞分子生物学实验。

关键技术方法包括：1)基于200例中国汉族人群的横断面研究，采用LC-MS/MS和ELISA检测血清IGF2水平；2)通过腺病毒载体在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠脂肪组织特异性过表达IGF2；3)利用慢病毒shRNA系统构建全身性IGF2敲低小鼠模型；4)采用RNA测序和代谢组学分析脂肪组织基因表达谱和代谢特征；5)通过3T3-L1脂肪细胞模型验证分子机制。

多SNP位点与代谢参数相关

研究人员通过GWAS数据库分析发现，IGF2基因的多个SNP位点与BMI、HbA1c和糖尿病显著相关。基因水平关联分析显示IGF2常见变异与体重、血糖和1型糖尿病风险存在显著关联。

IGF2表达异常是代谢异常的危险因素

对200名受试者(50例MetS和150例对照)的血清分析发现，IGF2水平与血脂参数呈"U"型关系。无论是低IGF2水平(L-IGF2)还是高IGF2水平(H-IGF2)，均独立关联高甘油三酯血症和低HDL-c风险。

脂肪组织特异性过表达IGF2促进脂质沉积

在DIO小鼠脂肪组织特异性过表达IGF2导致：1)附睾和腹股沟脂肪组织重量增加；2)脂肪细胞肥大；3)肝脏和肌肉异位脂质沉积；4)糖耐量受损和胰岛素抵抗加重。RNA测序显示脂肪生成和脂质合成相关基因表达上调。

全身性IGF2敲低导致胰岛素抵抗和异位脂质沉积

幼年期IGF2敲低的小鼠成年后出现：1)脂肪组织功能紊乱；2)肝脏脂肪变性；3)骨骼肌脂质积累；4)代偿性高胰岛素血症。机制研究表明IGF2缺乏通过抑制脂肪分解导致代谢异常。

分子机制解析

研究发现：1)IGF2过表达通过IGF1R激活PI3K/Akt通路并抑制AMPK，促进脂肪生成；2)IGF2缺乏导致胰岛素分泌增加，通过INSR激活PI3K/Akt通路并抑制AMPK，阻碍脂肪分解。代谢组学分析进一步揭示了IGF2调控的脂质代谢网络重塑。

这项研究首次系统阐明了IGF2在脂肪组织脂质代谢中的双向调控作用，揭示了"过犹不及"的剂量效应特征。发现无论是IGF2过表达还是缺乏，都会通过不同受体(IGF1R或INSR)激活PI3K/Akt通路并抑制AMPK，最终导致脂质代谢紊乱。这一发现为理解代谢综合征的发病机制提供了新视角，提示维持IGF2水平平衡的重要性。研究不仅为代谢性疾病的精准分型提供了潜在生物标志物，还为开发靶向IGF2信号通路的干预策略奠定了理论基础，具有重要的临床转化价值。